近日，美國Fox Chase癌癥中心的研究團隊在Cancer Discovery期刊上發(fā)表了一項最新研究成果。該研究通過基于CRISPR技術(shù)的篩選，發(fā)現(xiàn)抑制RNA解旋酶DHX9，可以成功轉(zhuǎn)變冷腫瘤的免疫微環(huán)境。

 

研究團隊通過抑制DHX9的表達，使癌細胞內(nèi)雙鏈RNA等內(nèi)源性核酸增多，營造類似病毒感染的狀態(tài)，從而激活干擾素應(yīng)答等“內(nèi)源免疫”機制。這一發(fā)現(xiàn)為冷腫瘤的免疫治療提供了新的思路和方法。

 

在人體細胞內(nèi)，RNA感受器將雙鏈RNA等內(nèi)源性核酸的出現(xiàn)視為病毒感染的標志，進而激活抗病毒先天免疫和固有免疫機制。這一機制對于腫瘤免疫治療具有重要意義，因為干擾素應(yīng)答等免疫反應(yīng)能夠增強腫瘤細胞的免疫原性，吸引更多的免疫細胞浸潤到腫瘤組織中，從而增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。

 

值得注意的是，敲除DHX9不僅可以通過增加內(nèi)源性核酸積聚、誘導(dǎo)“病毒模擬”增強抗腫瘤免疫應(yīng)答，還會增加癌細胞的DNA復(fù)制應(yīng)激。大多數(shù)SCLC細胞存在TP53或RB1基因失活突變，這會使SCLC對敲除DHX9導(dǎo)致的復(fù)制應(yīng)激更為敏感。因此，敲除DHX9可以雙管齊下、強力抑癌。

 

此外，敲除DHX9也可以與免疫檢查點抑制劑治療協(xié)同增效，為免疫治療提供更多可能性。在小鼠實驗中，敲除DHX9可有效抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)更多免疫細胞浸潤和強有力的抗腫瘤免疫應(yīng)答。在人類SCLC患者中，DHX9表達水平與免疫浸潤、免疫應(yīng)答和患者生存預(yù)后均呈現(xiàn)負相關(guān)性。

 

總之，這項研究成果揭示了DHX9在冷腫瘤轉(zhuǎn)化中的作用，為免疫治療提供了新的思路和方法。未來需要進一步的研究來證實這一發(fā)現(xiàn)，并探索其在其他實體瘤中的適用性。