最新研究成果顯示，Cullin RING E3連接酶（CRL）在疾病治療中占據(jù)了核心地位，其中特別是含有Cullin3 (Cul3)的CRL（CRL3）在肝臟胰島素和氧化壓力調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，關(guān)于CRL3在肝臟病理生理學(xué)中的具體功能，科學(xué)界尚缺乏深入的理解。
近日，俄克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心等機構(gòu)的科學(xué)家在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一項重要研究，題為“Cullin 3 RING E3連接酶失活導(dǎo)致NRF2依賴的NADH還原應(yīng)激、肝臟脂肪營養(yǎng)不良和全身胰島素抵抗”。該研究揭示了特定藥物在預(yù)防肝臟脂肪堆積方面的潛力，這種堆積常見于肥胖患者，并可能導(dǎo)致嚴重的脂肪肝疾病。
這項研究基于先前的發(fā)現(xiàn)，即一種用于抑制腫瘤生長的藥物MLN4924可能改善胰島素敏感性和降低血糖水平。MLN4924通過阻止一種特定蛋白質(zhì)的降解來發(fā)揮作用，這種蛋白質(zhì)對于細胞對胰島素的反應(yīng)至關(guān)重要。研究人員對小鼠進行了實驗，通過敲除肝臟中的Cul3基因來進一步研究這一過程。在基因缺失的情況下，盡管小鼠攝入了高脂肪飲食并變得肥胖，但它們并未在肝臟中積累脂肪。然而，這一缺失導(dǎo)致了脂肪在其他非脂肪組織中（如肌肉）的堆積，進而影響了這些組織對胰島素的反應(yīng)，使小鼠出現(xiàn)高血糖癥狀。
研究負責(zé)人Li指出，雖然敲除Cul3基因可以防止肝臟脂肪堆積，但這一改變實際上加劇了肌肉中的胰島素抵抗，這揭示了不同器官間脂肪代謝的復(fù)雜性和相互依賴性。
這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了CRL3在肝臟代謝中的關(guān)鍵作用，還強調(diào)了治療脂肪肝疾病時需要考慮的復(fù)雜性。研究者Friedman表示，他們正致力于開發(fā)新的治療方法，旨在降低肝臟脂肪堆積的同時改善胰島素敏感性。這項研究的藥物再定向策略尤為引人注目，因為它基于對現(xiàn)有藥物MLN4924的深入了解，為該藥物的進一步應(yīng)用提供了可能性。
綜上所述，本研究不僅增進了我們對CRL3在肝臟代謝中角色的理解，還揭示了其下游因子NRF2過度激活可能導(dǎo)致的肝臟代謝適應(yīng)不良和胰島素抵抗的潛在機制。
