研究背景與重要性

在哺乳動物中，Pcdh基因通過其隨機表達模式，在神經(jīng)發(fā)育過程中為神經(jīng)元提供了足夠的細(xì)胞表面多樣性，這對于建立精確的神經(jīng)連接至關(guān)重要。這種隨機性表達不僅存在于小鼠中（58個Pcdh基因），也存在于人類（60個Pcdh基因）中，這些基因被組織成α、β、γ三個基因簇。然而，Pcdh基因的復(fù)雜基因組結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其表達調(diào)控存在內(nèi)在偏差，這些偏差在不同神經(jīng)細(xì)胞類型中的表現(xiàn)有所不同。

 

研究發(fā)現(xiàn)

基因選擇的確定性與概率性：

在小鼠血清素能神經(jīng)元（5-HTs）中，Pcdhαc2基因的表達幾乎是確定性的，即每個細(xì)胞都表達該基因。

而在皮層神經(jīng)元中，Pcdhα基因的選擇則表現(xiàn)出概率性，偏向于選擇距離增強子更近的啟動子。

在嗅覺神經(jīng)元（OSN）中，所有Pcdhα基因被選擇的概率相同，表達頻率相似。

基因組折疊與表觀遺傳沉默的耦合：

研究表明，Pcdh基因的表達需要黏連蛋白復(fù)合物的DNA環(huán)擠壓活動，這促進了長程增強子/啟動子接觸。

這種接觸受到WAPL和CTCF的調(diào)控，而CTCF的結(jié)合受到DNA甲基化的抑制。

啟動子的去抑制需要反義長非編碼RNA（as-lncRNA）的表達，這表明基因組折疊和表觀遺傳沉默之間存在耦合關(guān)系。

黏連蛋白軌跡的調(diào)控作用：

研究發(fā)現(xiàn)，兩個增強子通過促進Pcdhα啟動子上as-lncRNA的轉(zhuǎn)錄、DNA去甲基化和CTCF結(jié)合，最終形成基因座的三維折疊。

黏連蛋白的DNA環(huán)擠壓在這一過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其進行性、密度以及CTCF邊界的存在決定了增強子/啟動子接觸的模式。

通過物理聚合物模擬和體內(nèi)實驗，研究人員驗證了這一模型，并發(fā)現(xiàn)改變黏連蛋白軌跡可以產(chǎn)生新的Pcdhα表達譜。

研究意義

揭示了Pcdh基因隨機表達的機制：該研究闡明了Pcdh基因在不同神經(jīng)細(xì)胞類型中差異表達的分子機制，為理解神經(jīng)發(fā)育中的自我/非自我分辨提供了新的視角。

提出了基因座特異性調(diào)控的新模型：通過整合多個增強子、邊界序列元件、基因組位置、黏連蛋白動態(tài)和表觀遺傳沉默的相互作用，該研究提出了一個可調(diào)節(jié)的機制模型，用于解釋Pcdh基因簇轉(zhuǎn)錄表達的多樣性。

為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供了新靶點：Pcdh基因的異常表達與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，該研究為這些疾病的治療提供了潛在的分子靶點和干預(yù)策略。

總之，這項研究不僅加深了我們對Pcdh基因表達調(diào)控機制的理解，也為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病的研究開辟了新的方向。