近期，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭撼球團隊與青島大學(xué)附屬醫(yī)院岳斌團隊合作，發(fā)表了一項關(guān)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要研究成果。研究揭示了淋巴毒素-β（LTβ）在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用及其潛在機制。

 

研究方法

構(gòu)建骨轉(zhuǎn)移模型：通過向小鼠心臟注射標(biāo)記了熒光蛋白的乳腺癌細(xì)胞系，建立乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型。

不同階段取樣：在注射后的第4天（定植階段）、第10天（進展階段）和第16天（晚期骨轉(zhuǎn)移階段）從小鼠骨髓中提取腫瘤細(xì)胞。

單細(xì)胞RNA測序：分析不同階段腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)特征。

過表達(dá)篩選：基于測序結(jié)果，構(gòu)建小型cDNA過表達(dá)文庫，并篩選出在骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中表達(dá)較高的基因。

功能驗證：通過過表達(dá)和敲除實驗驗證LTβ的作用。

研究發(fā)現(xiàn)

LTβ促進骨轉(zhuǎn)移：LTβ被鑒定為一個關(guān)鍵因子，能夠促進乳腺癌細(xì)胞在骨中的定植和生長。

LTβ作用機制：腫瘤來源的LTβ與成骨細(xì)胞表面的LTβ受體（LTβR）結(jié)合，激活成骨細(xì)胞內(nèi)的NF-κB2信號通路，促使成骨細(xì)胞分泌趨化因子CCL2和CCL5。這些趨化因子增強了乳腺癌細(xì)胞與成骨細(xì)胞的粘附能力，促進了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進展。

LTβ與臨床相關(guān)性：在乳腺癌患者隊列中，LTβ的高表達(dá)水平與較短的無骨轉(zhuǎn)移生存期密切相關(guān)。

LTβ特異性作用于骨微環(huán)境：雖然LTβ過表達(dá)不影響原發(fā)腫瘤的生長，但它使乳腺癌細(xì)胞更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

LTβ受成骨細(xì)胞調(diào)控：腫瘤細(xì)胞與成骨細(xì)胞共培養(yǎng)后，LTβ在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著升高。

潛在治療策略

LTβ作為治療靶點：阻斷LTβ信號傳導(dǎo)（例如使用LTβR-Ig作為誘餌受體）可以顯著減少破骨細(xì)胞數(shù)量，延長小鼠無骨轉(zhuǎn)移生存期。

結(jié)論

這項研究揭示了LTβ在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的重要作用及其分子機制，為開發(fā)針對骨轉(zhuǎn)移的新療法提供了理論依據(jù)。LTβ作為一個潛在的治療靶點，可能成為未來治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要手段。