來自麻省理工學(xué)院的Darrell J. Irvine和K. Dane WIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)trup團(tuán)隊(duì)在《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，題目為“局部遞送細(xì)胞表面靶向免疫細(xì)胞因子編程系統(tǒng)性抗腫瘤免疫力”。這項(xiàng)研究提出了一種創(chuàng)新性的免疫治療策略，即通過局部遞送靶向CD45的免疫細(xì)胞因子（αCD45-IL-15和αCD45-IL-12），以增強(qiáng)局部和系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而提高腫瘤消退率，同時(shí)減少全身性毒性。

 

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了靶向CD45的免疫細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過抗體與CD45結(jié)合，從而增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中的駐留時(shí)間和信號(hào)傳遞效率。這使得這些免疫細(xì)胞因子能夠在腫瘤和引流淋巴結(jié)中更長時(shí)間地保留，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的功能。

 

在MC38結(jié)直腸癌和B16F10黑色素瘤的小鼠模型中，研究人員通過局部注射的方式將這些免疫細(xì)胞因子引入腫瘤，并使用熒光標(biāo)記和流式細(xì)胞術(shù)來分析它們?cè)谀[瘤和引流淋巴結(jié)內(nèi)的分布情況及其生物效應(yīng)。結(jié)果顯示，與非靶向的細(xì)胞因子相比，CD45靶向的免疫細(xì)胞因子在腫瘤和引流淋巴結(jié)中展現(xiàn)了更長的滯留時(shí)間和更強(qiáng)的信號(hào)傳導(dǎo)能力，這顯著提升了腫瘤的消退率。

 

進(jìn)一步的研究通過檢測T細(xì)胞的增殖、分化以及相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)路徑（例如STAT5的磷酸化），評(píng)估了這些免疫細(xì)胞因子的治療效果。RNA測序和基因表達(dá)分析表明，αCD45-Cyt（包括αCD45-IL-15和αCD45-IL-12）治療能夠激發(fā)T細(xì)胞強(qiáng)烈的反應(yīng)，尤其是在引流淋巴結(jié)中，T細(xì)胞表現(xiàn)出類似急性抗病毒反應(yīng)的基因表達(dá)模式，這種增強(qiáng)的效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)于腫瘤消退至關(guān)重要。

 

此外，研究人員還測試了αCD45-Cyt治療對(duì)局部處理的腫瘤和未處理的遠(yuǎn)端腫瘤的影響，發(fā)現(xiàn)這種局部治療不僅能消退被處理的腫瘤，還能通過誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)導(dǎo)致未處理的遠(yuǎn)端腫瘤消退。

 

為了評(píng)估治療的安全性，研究人員監(jiān)測了小鼠的體重和健康狀態(tài)，結(jié)果表明，相比于傳統(tǒng)的全身性細(xì)胞因子治療，αCD45-Cyt治療方案在提供顯著抗腫瘤效果的同時(shí)，展示了更低的全身性毒性。

 

總體而言，這項(xiàng)研究證實(shí)了局部靶向遞送細(xì)胞因子作為一種有效增強(qiáng)腫瘤消退率的方法，它不僅能夠誘導(dǎo)強(qiáng)大的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且具有較高的安全性，為未來的臨床應(yīng)用提供了有力的支持。