復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院余發(fā)星團(tuán)隊(duì)在2024年10月4日發(fā)表于《Cell Reports Medicine》雜志上的研究論文，介紹了一種利用腺相關(guān)病毒（AAV）進(jìn)行胸膜間皮瘤基因治療的新策略。該研究通過在小鼠胸膜間皮瘤模型中驗(yàn)證了NF2和SuperHippo的聯(lián)合表達(dá)，展示了Hippo信號通路作為胸膜間皮瘤治療靶點(diǎn)的潛力。
#### Hippo信號通路與胸膜間皮瘤
Hippo信號通路是一個(gè)重要的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其通過一系列蛋白質(zhì)的相互作用來控制細(xì)胞增殖、凋亡以及器官大小。在胸膜間皮瘤中，Hippo信號通路的關(guān)鍵成分NF2、LATS2等抑癌基因常發(fā)生突變或缺失，提示該通路在疾病發(fā)展中起到重要作用。
#### HPO1和HPO2雙信號模塊
研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)梳理了Hippo信號通路中的核心分子網(wǎng)絡(luò)，并提出了HPO1和HPO2兩個(gè)雙信號模塊的概念。其中，WWC蛋白參與HPO1模塊的活化，而NF2則參與HPO2模塊的活化?；赪WC的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了SuperHippo迷你基因工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。
#### NF2與SuperHippo在胸膜間皮瘤中的作用
NF2在胸膜間皮瘤中的突變率高達(dá)40%，表明HPO2信號可能在此類腫瘤中具有調(diào)控作用。本研究進(jìn)一步探索了HPO1信號（WWC和SAV1）在胸膜間皮瘤中的功能，發(fā)現(xiàn)當(dāng)HPO1信號缺失時(shí)，間皮瘤細(xì)胞的增殖和成瘤能力增強(qiáng)。同時(shí)，HPO1和HPO2信號的同時(shí)缺失導(dǎo)致小鼠胸膜顯著增厚，并表現(xiàn)出胸膜間皮瘤的特點(diǎn)。這些結(jié)果表明，HPO1信號同樣參與調(diào)控胸膜間皮瘤的發(fā)展。
#### 雙管齊下的治療策略
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種“雙管齊下”的治療策略：一是通過補(bǔ)充NF2來恢復(fù)HPO2信號的正常功能；二是通過過表達(dá)SuperHippo來超活化HPO1信號，以此來最大化激活Hippo信號通路，強(qiáng)化其抑癌效果。鑒于NF2和SuperHippo基因較小，可以被同一個(gè)AAV病毒載體攜帶并表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了同時(shí)恢復(fù)兩個(gè)信號模塊的活性。
#### AAV6-SuperHippo-NF2病毒的效果
研究結(jié)果顯示，AAV6病毒能夠有效感染間皮細(xì)胞，團(tuán)隊(duì)成功制備了AAV6-SuperHippo-NF2病毒用于臨床前研究。在Nf2/Trp53小鼠胸膜間皮瘤模型中，該病毒表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，延長了小鼠的生存期。
#### 結(jié)論
該研究通過細(xì)胞系和小鼠模型驗(yàn)證了Hippo信號通路在胸膜間皮瘤中的抑癌作用，并提出了一種新穎的基因治療方法。這一發(fā)現(xiàn)為通過基因治療靶向Hippo信號通路治療胸膜間皮瘤提供了初步的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，并為進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。
