近期，哈佛醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所Kornelia Polyak團隊（第一作者為顏鵬澤博士）在《癌癥細胞》（Cancer Cell）雜志上發(fā)表了題為“Midkine as a driver of age-related changes and increase in mammary tumorigenesis”的研究論文，揭示了中期因子（Midkine, MDK）在乳腺衰老和腫瘤發(fā)生中的關鍵作用及其潛在機制。

 

#### 研究背景與方法

隨著全球人口老齡化趨勢的加劇，衰老已成為癌癥的重要風險因素。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其平均確診年齡為62歲。盡管已有許多關于乳腺癌的基礎研究，但對于衰老與乳腺癌發(fā)生機制之間的聯系，尤其是老齡動物模型的研究相對較少。該研究旨在通過單細胞多組學測序和組織學分析，探討MDK在乳腺衰老及腫瘤發(fā)生中的作用。

 

#### 主要發(fā)現

研究團隊通過對不同年齡段大鼠乳腺組織的比較分析，發(fā)現隨著年齡的增長，乳腺組織經歷了顯著的變化。老年大鼠乳腺組織中的上皮細胞出現了異常增殖現象，并且出現了一類具有癌變傾向的管腔祖細胞（Aging-LP）。同時，乳腺組織中免疫細胞（如原始B細胞和T細胞）的比例有所下降，表明乳腺微環(huán)境逐漸傾向于促進腫瘤的發(fā)生。

 

#### Midkine的作用機制

研究發(fā)現，MDK在老年大鼠和人類的乳腺上皮細胞中表達水平顯著升高。實驗表明，對年輕大鼠進行為期一個月的MDK處理后，其乳腺組織顯示出與老年大鼠相似的特征，包括上皮細胞的異常增殖和Aging-LP的增多。機制研究表明，MDK通過激活PI3K-AKT-SREBF1信號通路，促進了上述變化的發(fā)生。

 

#### 實驗模型驗證

為了進一步驗證MDK在腫瘤發(fā)生中的作用，研究團隊使用了NMU（N-亞硝基-N-甲基脲）誘導的乳腺腫瘤模型。該模型能夠模擬人類雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的組織病理學特征，并且保留了完整的免疫系統。實驗結果顯示，接受MDK處理的年輕大鼠比對照組更容易形成腫瘤，并且腫瘤生長速度更快。

 

#### 臨床意義

研究還發(fā)現，健康個體血漿中MDK水平隨年齡增長而上升，提示MDK可能作為衰老的生物標志物。在多種人類癌癥類型中，MDK表達水平顯著上升，特別是在乳腺癌患者中更為明顯。與正常乳腺組織相比，DCIS（導管內癌）和IBC（侵襲性乳腺癌）患者的MDK水平更高。此外，在年輕HR+乳腺癌患者中，MDK表達水平較高與較差的疾病特異性生存期相關，表明MDK可以作為HR+乳腺癌的預后標志物。

 

#### 結論與展望

該研究不僅揭示了MDK在乳腺衰老及腫瘤發(fā)生中的重要作用，還為其作為潛在的治療靶點提供了理論依據。MDK在健康個體中的表達水平與年齡相關，提示其可能作為評估乳腺癌風險的生物標志物。這些成果為理解衰老相關腫瘤的發(fā)病機制以及開發(fā)新的干預措施提供了新的思路，具有重要的生物學與臨床應用價值。