近日，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Toshiro Sato團(tuán)隊(duì)在《自然細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上在線發(fā)表了一篇題為“Wnt-deficient and hypoxic environment orchestrates squamous reprogramming of human pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文。該研究深入探討了人類胰腺導(dǎo)管腺癌在Wnt信號(hào)缺乏和缺氧環(huán)境下，通過分子多樣性和表觀遺傳變化實(shí)現(xiàn)從導(dǎo)管細(xì)胞到鱗狀細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的過程。

 

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了65個(gè)人類胰腺癌類器官系，并通過基于生長(zhǎng)因子的選擇方法對(duì)其進(jìn)行分類，依據(jù)對(duì)Wnt-3A和R-spondin（WR）的依賴性將其分為三類：Wnt非分泌（Wnt−）亞型、Wnt分泌（Wnt+）亞型和WR非依賴（WRi）亞型。形態(tài)學(xué)上，這些類器官可以分為具有極化單層的囊性類器官、多腔室的篩狀類器官以及無腔室結(jié)構(gòu)的實(shí)體類器官。實(shí)體類器官通常表現(xiàn)為WR非依賴性，且與疾病晚期階段相關(guān)聯(lián)。

 

通過RNA測(cè)序分析，研究發(fā)現(xiàn)不依賴Wnt信號(hào)的類器官（如WRi亞型）傾向于表達(dá)與基底樣和鱗狀細(xì)胞特征相關(guān)的基因。進(jìn)一步研究顯示，TP63高表達(dá)的實(shí)體類器官異種移植瘤表現(xiàn)出與胰腺腺鱗癌（PASC）相似的組織學(xué)特征，包括腺體結(jié)構(gòu)喪失、多邊形細(xì)胞排列和鱗狀細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)。這些PASC類器官表現(xiàn)出不可逆的實(shí)體結(jié)構(gòu)，并且對(duì)Wnt信號(hào)反應(yīng)減弱。

 

ΔNp63（TP63的一個(gè)亞型）的過表達(dá)足以在非PASC腫瘤類器官中誘導(dǎo)出PASC的分子和表型特征，而TP63敲除則導(dǎo)致PASC類器官失去鱗狀細(xì)胞屬性，恢復(fù)腺體結(jié)構(gòu)，并增加對(duì)WR的依賴。這些結(jié)果表明TP63是調(diào)控PASC中鱗狀細(xì)胞表型的關(guān)鍵分子。

 

研究還發(fā)現(xiàn)，PASC類器官具有獨(dú)特的染色質(zhì)可接近性模式，且H3K27me3修飾在這些類器官中富集于表達(dá)下調(diào)的基因，如GATA6和LGR5等。這表明H3K27me3的沉積可能在抑制原始導(dǎo)管細(xì)胞身份基因表達(dá)中起到關(guān)鍵作用，從而促進(jìn)向鱗狀細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變。

 

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，缺氧和Wnt信號(hào)缺陷的微環(huán)境能夠驅(qū)動(dòng)胰腺癌細(xì)胞向鱗狀細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，并指導(dǎo)其表觀遺傳重編程，從而決定PASC的命運(yùn)。臨床數(shù)據(jù)支持胰腺癌組織的鱗狀屬性與低Wnt和低氧環(huán)境之間的關(guān)系。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果揭示，Wnt缺乏和低氧條件下的鱗狀重編程是一個(gè)時(shí)間依賴性過程，涉及導(dǎo)管身份的快速喪失、中間狀態(tài)的短暫激活和鱗狀細(xì)胞特征的逐步獲得。

 

最后，研究評(píng)估了通過靶向表觀遺傳偏倚治療PASC的可能性。EZH2（PRC2復(fù)合體的一部分）抑制劑對(duì)表現(xiàn)出WR非依賴性和PASC特征的胰腺癌類器官生長(zhǎng)顯示出明顯的抑制作用。對(duì)于部分對(duì)EZH2抑制劑反應(yīng)較弱的類器官，同時(shí)阻斷Wnt信號(hào)可以增強(qiáng)EZH2抑制劑的效果，提示表觀基因組靶向治療PASC具有潛力。

 

綜上所述，這項(xiàng)研究不僅揭示了人類胰腺癌中鱗狀重編程的分子和環(huán)境基礎(chǔ)，而且提供了對(duì)胰腺癌生物學(xué)的基本見解，并為未來開發(fā)新的治療策略提供了理論依據(jù)。