研究背景與發(fā)現(xiàn)

 

美國(guó)WhIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ehead生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》上發(fā)表了題為“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”的研究論文。該研究揭示了慢性疾病狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)遷移率受到抑制的現(xiàn)象——即所謂的“Proteolethargy”，并提出這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致慢性疾病細(xì)胞功能下降的關(guān)鍵機(jī)制。

 

  Proteolethargy的概念

 

Proteolethargy一詞由希臘語(yǔ)中的“proteo-”（指蛋白質(zhì)）和“lethargy”（怠惰、遲緩）組合而成，意指蛋白質(zhì)遷移性降低或停滯不前的狀態(tài)，類似于交通(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)堵塞。在這種狀態(tài)下，蛋白質(zhì)無(wú)法有效地移動(dòng)到其需要作用的位置，從而嚴(yán)重影響它們執(zhí)行正常的生理功能。

 

  研究方法與結(jié)果

 

研究人員聚焦于幾種參與廣泛細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)，如MED1、HP1α、FIB1以及SRSF2，并使用單粒子追蹤（SPT）和光漂白熒光恢復(fù)技術(shù)（FRAP）來(lái)測(cè)量這些蛋白質(zhì)在健康細(xì)胞與慢性疾病狀態(tài)下的遷移動(dòng)力學(xué)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在慢性疾病條件下，除了SRSF2之外，其他三種蛋白質(zhì)的遷移率均顯著降低，大約減少了20%-35%。

 

進(jìn)一步研究表明，蛋白質(zhì)遷移減速可能與細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平增加有關(guān)。許多慢性疾病的觸發(fā)因素，例如高血糖、高血脂、某些毒素及炎癥信號(hào)，都會(huì)導(dǎo)致ROS水平上升。ROS可以干擾蛋白質(zhì)分子及其化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)反應(yīng)，特別是含有半胱氨酸（Cys）的蛋白質(zhì)，因?yàn)镃ys容易與其他Cys結(jié)合形成二硫鍵，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和遷移率下降。

 

值得注意的是，SRSF2蛋白表面不含任何半胱氨酸，這解釋了為何它不受高水平ROS的影響。因此，細(xì)胞中約有一半的蛋白質(zhì)可能直接易受Proteolethargy影響，這涉及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、代謝過(guò)程和基因表達(dá)等多種生物學(xué)過(guò)程。

 

#### 治療策略

 

這項(xiàng)研究不僅提供了關(guān)于慢性疾病病理的新見(jiàn)解，還提出了針對(duì)慢性疾病的廣譜治療策略——開(kāi)發(fā)能夠恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的新型藥物。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)應(yīng)用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）處理慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞，成功地部分恢復(fù)了蛋白質(zhì)的遷移率，為未來(lái)治療提供了新方向。

 

#### 后續(xù)工作

 

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行后續(xù)研究，包括尋找安全有效的降低ROS和恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的藥物，開(kāi)發(fā)用于藥物篩選的方法，并探索Proteolethargy在其他疾病和衰老中的作用。

 

這一突破性的研究為理解慢性疾病的復(fù)雜性和開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了重要的理論基礎(chǔ)和技術(shù)手段。