抗癌療法的一個核心挑戰(zhàn)是在不損害周圍正常細(xì)胞的前提下，有效地殺死腫瘤細(xì)胞。對于像急性髓性白血?。ˋML）這樣的癌癥類型，找到僅由癌細(xì)胞表達(dá)的分子作為治療靶點尤為困難。然而，大阪大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究表明，名為HLA-DRB1的分子可能成為基于嵌合抗原受體（CAR）療法治療AML的有效靶點。該研究結(jié)果已發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上。

 

在這項研究中，研究人員采用了之前在多發(fā)性骨髓瘤（MM）研究中使用的策略，篩選能夠特異性結(jié)合AML細(xì)胞而不與正常血細(xì)胞反應(yīng)的單克隆抗體（mAb）。經(jīng)過對數(shù)千種mAb的篩選，他們最終鎖定了32種能與AML細(xì)胞特異性結(jié)合的mAb。其中，一種稱為KG2032的mAb在超過50%的患者樣本中明確地與AML細(xì)胞結(jié)合，并通過測序技術(shù)確定其結(jié)合目標(biāo)為HLA-DRB1分子。

 

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，KG2032與一個特定類型的HLA-DRB1發(fā)生反應(yīng)，在這種類型中，第86位氨基酸不是天冬氨酸。這意味著KG2032只會在HLA-DRB1不匹配的情況下對AML細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，即當(dāng)患者的這一位置是除天冬氨酸以外的氨基酸，而供者的不是。因此，對于接受了異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）后復(fù)發(fā)的AML患者，這提供了一個潛在的治療窗口。

 

隨后，研究團(tuán)隊設(shè)計了不含反應(yīng)性HLA-DRB1等位基因的KG2032 CAR-T細(xì)胞，并在體外實驗和小鼠模型中驗證了其特異性和有效性。結(jié)果顯示，KG2032 CAR-T細(xì)胞不僅在對抗AML方面表現(xiàn)出色，而且沒有顯示出明顯的毒性癥狀。此外，經(jīng)基因改造的臍帶血衍生的CAR自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）也展示了類似的效果。

 

這些初步但非常有前景的結(jié)果表明，KG2032 CAR-T細(xì)胞或CAR-NK細(xì)胞可能是allo-HCT治療后復(fù)發(fā)的AML患者的潛在救命療法。目前，關(guān)于這兩種細(xì)胞類型的臨床試驗正在籌備之中。這項研究為AML治療提供了新的方向，同時也強(qiáng)調(diào)了個性化醫(yī)療在癌癥治療中的重要性。