近日，**賓夕法尼亞大學(xué)**（UniversIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y of Pennsylvania）的研究團(tuán)隊在《Science》雜志發(fā)表了一項關(guān)于流感病毒結(jié)構(gòu)機(jī)制的重要研究成果。他們在流感病毒的核糖核蛋白復(fù)合體（RNP）中發(fā)現(xiàn)了一個**前所未見的右旋反平行雙螺旋結(jié)構(gòu)**，并揭示了其在RNA復(fù)制過程中的關(guān)鍵作用機(jī)制。
這一發(fā)現(xiàn)不僅填補了對流感病毒核心分子機(jī)器——**核蛋白**（NP）與**RNA聚合酶**之間相互作用的認(rèn)知空白，更為重要的是，它為開發(fā)**靶向保守位點、可應(yīng)對多種流感毒株的廣譜抗病毒藥物**提供了全新方向。
一、研究背景：流感防控面臨變異挑戰(zhàn)，急需“不變”靶點
每年，季節(jié)性流感在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致約 **29萬至65萬人死亡**。目前主流的疫苗和抗病毒藥物主要靶向病毒表面蛋白，如血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）。然而，這些蛋白極易發(fā)生抗原漂移和轉(zhuǎn)變，使得現(xiàn)有疫苗和藥物的保護(hù)效果隨時間迅速減弱。
相比之下，**流感病毒的核心區(qū)域**，包括其RNA復(fù)制所需的核蛋白和RNA聚合酶，具有高度保守性。因此，深入解析這些核心成分的結(jié)構(gòu)與功能，成為研發(fā)**泛型抗流感療法**的關(guān)鍵突破口。
二、技術(shù)手段：冷凍電鏡+電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)斷層掃描揭開病毒“黑匣子”
為了破解流感病毒RNP復(fù)合體的結(jié)構(gòu)謎題，研究人員采用了多項高精度成像技術(shù)：
- **低溫電鏡單顆粒分析**（cryo-EM single-particle analysis）
- **低溫電子斷層掃描**（cryo-ET）
通過對**17,414張數(shù)字顯微照片**進(jìn)行深入分析，研究人員識別出：
- **516,476個重組丁型流感病毒非結(jié)構(gòu)片段顆粒**
- **5,738個天然甲型流感病毒細(xì)絲**
最終獲得了：
- **四個NP亞基的5.1 Å分辨率重構(gòu)圖**
- **另外六種構(gòu)象的亞納米級圖像**
此外，研究團(tuán)隊還在**HEK293T細(xì)胞中重建了最短的病毒片段**，并通過串聯(lián)親和純化和甘油梯度離心獲取完整的RNP復(fù)合物，最后使用**300千伏Titan Krios冷凍電鏡成像**，結(jié)合**氧化石墨烯支架技術(shù)**穩(wěn)定RNA聚合酶與NP之間的脆弱接觸界面。
三、關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：右旋反平行雙螺旋結(jié)構(gòu)助力RNA鏈滑動復(fù)制
研究揭示了流感病毒RNP的**獨特分子架構(gòu)**及其工作機(jī)制：
- **NP蛋白組裝成面對面的雙鏈結(jié)構(gòu)**，其中RNA穿過中間的小槽；
- 每個NP單元通過一個**靈活的尾環(huán)**（tail loop）與相鄰的NP亞基連接，形成穩(wěn)定的螺旋結(jié)構(gòu)；
- RNA聚合酶結(jié)合在雙螺旋外側(cè)，在兩條鏈之間**實現(xiàn)能量較低的鏈間滑動**，從而完成持續(xù)性的RNA合成；
- 這種“鏈滑動”機(jī)制不僅維持了整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，還可能幫助病毒**逃避宿主免疫系統(tǒng)的檢測**。
這種右旋反平行雙螺旋結(jié)構(gòu)，是首次在流感病毒中被清晰解析，被認(rèn)為是病毒RNA高效復(fù)制和免疫逃逸的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
四、藥物篩選：虛擬篩選3000萬化合物，鎖定三種候選分子
基于上述結(jié)構(gòu)特征，研究人員將焦點集中在**保守的尾環(huán)界面**上，因為它對于鏈滑動和病毒復(fù)制至關(guān)重要。他們對**超過3000萬種化合物**進(jìn)行了虛擬篩選，并篩選出以下三種有潛力的候選分子：
| 化合物 | 抗病毒活性 | 細(xì)胞毒性 |
|--------|--------------|------------|
| 化合物1 | 阻斷H1N1在MDCK細(xì)胞中復(fù)制 | <100 µM |
| 化合物5 | 同樣有效阻斷H1N1復(fù)制 | <100 µM |
| 化合物23 | 低濃度下具中等抗病毒活性 | >50 µM時有毒性 |
這三種化合物均能干擾NP尾環(huán)間的相互作用，從而抑制病毒RNA的復(fù)制進(jìn)程。尤其值得注意的是，它們的作用靶點位于病毒的核心保守區(qū)域，不易發(fā)生突變，具備開發(fā)為**廣譜抗流感藥物**的潛力。
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## 五、未來意義：從“易變”到“保守”，抗流感策略迎來范式轉(zhuǎn)變
這項研究標(biāo)志著流感治療策略的重大轉(zhuǎn)向：**從以往依賴易變異的表面蛋白，轉(zhuǎn)向病毒內(nèi)部高度保守的核心結(jié)構(gòu)**。這不僅有望克服傳統(tǒng)疫苗和藥物因抗原變異而失效的問題，也為開發(fā)能夠應(yīng)對所有流感亞型的“泛流感藥物”奠定了堅實基礎(chǔ)。
研究通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者表示：“我們正在進(jìn)入一個新時代，即通過精準(zhǔn)解析病毒核心機(jī)制來設(shè)計更有效的抗病毒療法。”未來，隨著更多類似結(jié)構(gòu)的解析和相關(guān)藥物的優(yōu)化，人類有望真正實現(xiàn)對流感的全面控制。
從發(fā)現(xiàn)病毒結(jié)構(gòu)到篩選潛在藥物，這項研究不僅是一次科學(xué)探索的勝利，更是邁向全球流感防控新紀(jì)元的重要一步。借助前沿成像技術(shù)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的力量，科學(xué)家們正逐步揭開病毒復(fù)制的奧秘，為人類帶來更具針對性、更持久保護(hù)力的抗病毒方案。
未來，或許我們不再需要每年接種不同的流感疫苗，而是依靠一種或幾種廣譜藥物，即可抵御所有流感毒株的侵襲——這場戰(zhàn)役，我們正在贏得主動權(quán)。
