阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals 的研究人員發(fā)表了靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）療法AZD8233的相關(guān)數(shù)據(jù)。
研究顯示，在LDL膽固醇升高的人群中，AZD8233一次注射可使PCSK9降低達90％以上，LDL膽固醇最大平均降幅近70%，而且AZD8233口服給藥的可行性也得到了證明。
關(guān)于AZD8233
研究顯示，在LDL膽固醇升高的人群中，AZD8233一次注射可使PCSK9降低達90％以上，LDL膽固醇最大平均降幅近70%，而且AZD8233口服給藥的可行性也得到了證明。
關(guān)于AZD8233
AZD8233是1款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） ASO，用于靶向抑制肝細胞內(nèi)PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。在過表達人PCSK9的轉(zhuǎn)基因小鼠中，每周皮下注射AZD8233后，研究人員觀察到小鼠血漿PCSK9和LDL膽固醇呈劑量依賴性降低。
在LDL膽固醇升高的人群中，單次皮下注射（12、30和90 mg）AZD8233能有效且劑量依賴性地降低血漿PCSK9濃度。其中，在注射后至少1月內(nèi)，90 mg 的AZD8233使PCSK9降低達90％以上，LDL膽固醇最大平均降幅為68％。
研究人員探究了AZD8233口服給藥的可行性?？诜f送在ASO開發(fā)中十分具有挑戰(zhàn)性，因為ASO是1種高電荷的親水高分子，腸道通透性較差，因此在口服給藥后，ASO的生物利用度低到可忽略不計。
結(jié)合此前的發(fā)現(xiàn)，研究人員將AZD8233與癸酸鈉（一種瞬時滲透增強劑）一起制成片劑，通過在大鼠、狗、猴中進行的3項研究證明了口服AZD8233的可行性。
AZD8233在實驗狗肝臟（靶器官）的生物利用度為7％，比血漿生物利用度高約5倍，而且口服AZD8233降低了健康猴子的血漿PCSK9（> 50%）和LDL膽固醇（45%-50％）。
AZD8233是1款高效的PCSK9靶向抑制劑，而且口服可行性的證明為PCSK9抑制劑的開發(fā)帶來了新的機會，這種方便無創(chuàng)的替代方法將可能改善患者的依從性和治療效果。
