最近，一項(xiàng)由Weill Cornell醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上的研究報(bào)告中，他們開發(fā)了一種新型藥物篩選系統(tǒng)，利用類器官模擬癌癥。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于揭示未來胰腺癌療法的潛在靶點(diǎn)。
在這項(xiàng)研究中，研究人員在胰腺腫瘤類器官中測(cè)試了6000多種化合物。這些腫瘤類器官包含了常見的胰腺癌驅(qū)動(dòng)突變。他們發(fā)現(xiàn)了一種名為馬來酸哌克昔林（perhexiline maleate）的心臟病藥物，能有效抑制類器官的生長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)，類器官中驅(qū)動(dòng)癌癥的突變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體膽固醇水平異常大量產(chǎn)生，而這種藥物能在很大程度上逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)。
研究人員Todd Evans博士表示，他們發(fā)現(xiàn)過度活躍的膽固醇合成可能成為大多數(shù)胰腺癌中可被靶向作用的易感點(diǎn)。此外，這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了利用遺傳學(xué)定義的類器官來模擬癌癥和發(fā)現(xiàn)新型療法策略的價(jià)值。
類器官已成為科學(xué)家研究健康和疾病狀態(tài)下機(jī)體組織功能的流行工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。它們可以模擬人類或動(dòng)物組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，并可以通過基因工程進(jìn)行精確建模。當(dāng)這些腫瘤類器官來源于人類組織時(shí)，它們比任何動(dòng)物模型都更有潛力更好地模擬人類癌癥。
在這項(xiàng)研究中，研究人員建立了一種基于類器官的自動(dòng)化藥物篩選系統(tǒng)，用于研究常見的胰腺癌（胰腺導(dǎo)管腺癌，PDAC）和其他致死性人類癌癥。這些由正常小鼠胰腺組織制造的類器官經(jīng)過工程化修飾，含有已知能驅(qū)動(dòng)人類胰腺腫瘤的多種突變。所有類器官都包含KrasG12D，這是在大多數(shù)PDAC病例中發(fā)現(xiàn)的一種驅(qū)動(dòng)癌癥的突變基因的小鼠版本。
隨后，研究人員在類器官中測(cè)試了超過6000種化合物的文庫(kù)，其中包括FDA批準(zhǔn)的藥物，旨在識(shí)別出能嚴(yán)重干擾癌癥生長(zhǎng)的多種化合物。他們發(fā)現(xiàn)最好的藥物是馬來酸哌克昔林，這是一種用于治療心絞痛的古老藥物。適度劑量的馬來酸哌克昔林能阻斷所有含有KrasG12D的類器官的生長(zhǎng)，并在幾天內(nèi)摧毀一部分類器官，同時(shí)對(duì)不攜帶這種突變的健康類器官?zèng)]有不利影響。這種藥物對(duì)移植到小鼠體內(nèi)的小鼠和人類PDAC衍生的腫瘤類器官，以及攜帶其他類型KRAS突變的人類腫瘤類器官也會(huì)產(chǎn)生類似的效果。
通過比較接受治療和未接受治療的類器官的基因活性模式，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)的突變KRAS會(huì)極大地增強(qiáng)類器官細(xì)胞中膽固醇的產(chǎn)生。而馬來酸哌克昔林能通過抑制一種名為SREBP2的關(guān)鍵膽固醇代謝通路調(diào)節(jié)因素來對(duì)抗這種影響效應(yīng)。
發(fā)現(xiàn)膽固醇的作用并不會(huì)讓研究人員非常驚訝，因?yàn)槟懝檀际侵圃煨录?xì)胞的基本組分，同時(shí)也是細(xì)胞存活的促進(jìn)子。如今科學(xué)家們已經(jīng)知道其是維持其他腫瘤生長(zhǎng)的重要組分。如今本文研究結(jié)果表明，對(duì)膽固醇進(jìn)行靶向作用或許有望作為一種抵御PDAC的有效新型療法。
馬來酸哌克昔林在攜帶多種不同KRAS突變的人類類器官中的有效性表明，“渦輪增壓”式的膽固醇合成或許能作為KRAS突變癌癥的一般療法靶點(diǎn)。Evans博士表示，他們希望這種膽固醇靶向性療法或許獨(dú)立于特殊的KRAS突變，使得治療過的腫瘤難以產(chǎn)生藥物耐受性。
目前馬來酸哌克昔林不太可能按照原樣用于治療人類PDAC。盡管在澳大利亞和其他一些國(guó)家里其仍然會(huì)被作為治療心絞痛的藥物，但其卻會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括肝臟損傷和外周神經(jīng)損傷等。這就是為什么其在20世紀(jì)80年代時(shí)從幾個(gè)歐洲市場(chǎng)退出，而且從未在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的原因。
研究人員Chen博士表示，他們想要一種更好的化合物來治療人類癌癥。這種藥物的化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，這或許就表明其能被修飾從而提高其效力、安全性、血液半衰期和其它特性。目前研究人員計(jì)劃以馬來酸哌克昔林為研究起點(diǎn)來開發(fā)更精細(xì)化的PDAC候選藥物，并作為一種特殊的實(shí)驗(yàn)室工具來研究PDAC和其他癌癥中的膽固醇合成。
