在癌癥治療中，納米材料誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性治療雖然直接針對(duì)快速增殖的癌細(xì)胞，但在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中往往難以達(dá)到預(yù)期療效。這主要是因?yàn)槟[瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性，特別是免疫抑制微環(huán)境（TIME）的存在，限制了免疫治療和細(xì)胞毒性治療的聯(lián)合效果。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，青島大學(xué)附屬醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Biomaterials》上發(fā)表了一項(xiàng)創(chuàng)新研究，通過(guò)設(shè)計(jì)一種空間位阻效應(yīng)調(diào)諧的納米反應(yīng)器（CZFNPs），成功整合了STING通路的激活與COX-2的抑制，為癌癥化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)免疫治療開(kāi)辟了新的途徑。

 

研究背景與挑戰(zhàn)

傳統(tǒng)上，納米材料誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性治療依賴(lài)于活性氧（ROS）介導(dǎo)的癌細(xì)胞損傷。然而，這種治療方法在“冷”腫瘤中效果不佳，因?yàn)檫@類(lèi)腫瘤往往T細(xì)胞浸潤(rùn)不足，免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)升高，免疫原性低。為了克服這一難題，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于STING通路的激活，這是將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤的關(guān)鍵。同時(shí)，他們還注意到化療誘導(dǎo)的COX-2過(guò)表達(dá)會(huì)削弱免疫治療效果，因此提出了同時(shí)抑制COX-2的策略。

 

創(chuàng)新策略：CZFNPs納米反應(yīng)器

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種鋅基金屬有機(jī)框架（MOF）納米反應(yīng)器CZFNPs，該反應(yīng)器巧妙地結(jié)合了COX-2抑制劑c-藻藍(lán)蛋白（CPC）和鋅離子（Zn²?）。CZFNPs通過(guò)空間位阻效應(yīng)調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)了CPC的原位加載，并削弱了MOF的穩(wěn)定性，使得在特定pH條件下（如腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境）能夠迅速釋放Zn²?和CPC。

 

治療機(jī)制

Zn²?的雙重作用：釋放的Zn²?不僅能促進(jìn)cGAS蛋白的相分離和酶催化活性，增強(qiáng)ROS的生成，導(dǎo)致細(xì)胞毒性損傷；還能觸發(fā)線(xiàn)粒體DNA（mtDNA）的釋放，進(jìn)而激活mtDNA/cGAS-STING途徑介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)。

CPC的免疫調(diào)節(jié)作用：CPC作為COX-2抑制劑，有效抑制了化療誘導(dǎo)的COX-2過(guò)表達(dá)，從而避免了免疫抑制和抗腫瘤免疫耐受。CPC的釋放還進(jìn)一步重編程了TIME，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在異種移植腫瘤模型中，CZFNPs系統(tǒng)顯著提高了STING和COX-2的表達(dá)調(diào)控，成功將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，使得腫瘤的消退率比單獨(dú)使用ZIF-8治療高出約4倍。這一結(jié)果表明，CZFNPs納米反應(yīng)器通過(guò)整合STING激活與COX-2抑制，顯著提升了癌癥化學(xué)免疫治療的聯(lián)合療效。

 

結(jié)論與展望

本研究提出的CZFNPs納米反應(yīng)器為癌癥治療提供了一種創(chuàng)新的策略，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控納米材料的釋放和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)了化療與免疫治療的協(xié)同增效。未來(lái)，隨著對(duì)納米材料和腫瘤微環(huán)境相互作用的深入理解，這種策略有望進(jìn)一步優(yōu)化，為更多類(lèi)型的癌癥患者帶來(lái)福音。