近日，中國科學院上海有機化學(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)研究所生物與化學交叉研究中心劉聰課題組在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一項題為“Binding adaptabilIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils”的研究成果。該研究基于以往的基礎，深入分析了不同化學小分子與帕金森病中的關鍵病理蛋白α-突觸核蛋白（α-syn）形成的不同淀粉樣多態(tài)性纖維（amyloid polymorphs）之間的結合位點與模式，揭示了小分子在識別和結合不同polymorphs時所展現(xiàn)的高度可塑性。這項成果不僅擴展和完善了化學分子與淀粉樣聚集物相互作用的理論框架，還展示了在病理蛋白聚集纖維的分子探針設計與臨床應用方面的潛力。

 

研究團隊對七種具有不同化學骨架的小分子與帶有E46K突變的α-syn淀粉樣纖維的結合特性進行了研究，并將其與野生型α-syn形成的polymorph 1a的結合特性進行了對比。通過表面等離子共振技術（SPR），研究者測量了這些小分子對E46K突變型polymorph的親和力，并發(fā)現(xiàn)它們對兩種α-syn polmorphs具有相似的親和力。接著，利用冷凍電子(http://www.weberwork.com/sell/l_23/)顯微鏡（cryo-EM）的三維螺旋重構技術，研究者對小分子-E46K polmorph復合物進行了結構解析，揭示了小分子在不同polymorphs上的具體結合位點和模式。

 

研究發(fā)現(xiàn)，相較于天然蛋白質的三維結合口袋，淀粉樣纖維的二維管狀結合界面空間約束較少，給予了小分子更大的結合自由度。這意味著小分子可以通過不同的方式與不同的結合位點相互作用，從而實現(xiàn)對不同amyloid polymorphs的有效識別和可塑性結合。

 

此外，研究還表明，通過調整小分子的化學骨架和功能基團，可以調節(jié)其結合可塑性。這一發(fā)現(xiàn)加深了科學家對小分子與淀粉樣蛋白聚集物互作機制的理解，并為設計具有高親和力和高選擇性的分子探針提供了結構與化學的基礎。

 

這項研究不僅探討了化學分子對病理蛋白聚集體不同polymorphs的結合特性，還揭示了小分子在識別和結合這些polymorphs時所展現(xiàn)的高度可塑性和適應性。該成果為研發(fā)特異性識別淀粉樣蛋白聚集物的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）探針提供了新的思路，并為進一步開發(fā)用于神經(jīng)退行性疾病精準分子診斷工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)奠定了基礎。

 

該研究得到了國家自然科學基金委員會、中國科學院和上海市科學技術委員會的支持。