近期，來(lái)自康涅狄格大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在《Science》雜志上發(fā)表了一篇題為“Autoregulated splicing of TRA2β programs T cell fate in response to antigen-receptor stimulation”的文章。該研究揭示了RNA結(jié)合蛋白TRA2β在T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)控作用，特別是其通過(guò)自身mRNA中的超保守毒性外顯子（PE）進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的過(guò)程。
研究背景
T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)依賴于T細(xì)胞受體（TCR）對(duì)抗原肽的識(shí)別，這一過(guò)程決定了效應(yīng)T細(xì)胞的形成，從而清除感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。TCR的敏感性由其與抗原肽相互作用的親和力和持續(xù)時(shí)間決定。RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在T細(xì)胞功能中起著核心作用，其中許多RBP使用PE元件進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。
研究發(fā)現(xiàn)
研究團(tuán)隊(duì)篩選了可能對(duì)T細(xì)胞功能至關(guān)重要的RBP，發(fā)現(xiàn)TRA2β是T細(xì)胞擴(kuò)增的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。TRA2β的mRNA包含一個(gè)非編碼的超保守PE元件，該元件能夠通過(guò)調(diào)控TRA2β的表達(dá)來(lái)影響T細(xì)胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，TCR抗原觸發(fā)與TRA2β-PE跳躍的增加有關(guān)，而mTOR抑制劑則能阻斷這一過(guò)程。使用反義寡核苷酸阻止TRA2β-PE跳躍會(huì)導(dǎo)致TRA2β蛋白表達(dá)降低，并抑制人類T細(xì)胞的活化。
TRA2β的功能
- **TCR信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控**：TRA2β缺失或敲除會(huì)改變涉及TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵mRNA的剪接。TRA2β直接與TCR信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)mRNA結(jié)合，包括那些經(jīng)歷選擇性剪接的轉(zhuǎn)錄本。
- **T細(xì)胞命運(yùn)決定**：在小鼠模型中，Tra2β-PE在記憶T細(xì)胞中被重新包含，而抗原清除后，強(qiáng)制排除Tra2β-PE的T細(xì)胞比例下降。在感染引發(fā)流感癥狀的小鼠中，不含Tra2β-PE的TCR信號(hào)傳導(dǎo)延長(zhǎng)增加了T細(xì)胞的數(shù)量。
- **低親和力抗原反應(yīng)**：強(qiáng)制TRA2β-PE跳躍促進(jìn)了低親和力抗原存在下早期CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的擴(kuò)增，而對(duì)于高親和力肽免疫的CD8+ T細(xì)胞影響不大。
進(jìn)化意義
基因組保護(hù)數(shù)據(jù)顯示，TRA2β-PE元件出現(xiàn)在擁有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的有頜脊椎動(dòng)物中，這些動(dòng)物也具備增加TCR多樣性的基因。
應(yīng)用前景
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者提出了通過(guò)編程RBP介導(dǎo)的mRNA選擇性剪接來(lái)優(yōu)化T細(xì)胞反應(yīng)的可能性。這一策略有望為免疫療法和mRNA療法提供新的思路，特別是通過(guò)調(diào)節(jié)TRA2β-PE的包含與排除來(lái)影響CD8+ T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增、細(xì)胞因子生產(chǎn)和存活。
綜上所述，TRA2β蛋白通過(guò)其PE的表達(dá)調(diào)控，在T細(xì)胞中維持較低水平。TCR誘導(dǎo)后，TRA2β-PE跳躍增加，TRA2β蛋白表達(dá)隨之上升，進(jìn)而調(diào)節(jié)TCR信號(hào)傳導(dǎo)基因的選擇性剪接，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化。當(dāng)抗原清除和TCR信號(hào)消失時(shí)，TRA2β-PE重新被包含，有助于長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞的存活。
