中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)周榮斌、江維和王夏瓊團(tuán)隊(duì)在《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上發(fā)表了題為“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)umor immunity”的研究文章，揭示了腫瘤來(lái)源的脂質(zhì)代謝物溶血磷脂酰絲氨酸（LysoPS）通過(guò)其受體GPR34抑制先天淋巴樣細(xì)胞1（ILC1s）的抗腫瘤活性，并提出拮抗GPR34可增強(qiáng)ILC1s介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，從而抑制實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)。
#### 研究發(fā)現(xiàn)
研究人員通過(guò)構(gòu)建tdTomato-GPR34報(bào)告小鼠模型發(fā)現(xiàn)，GPR34在ILC1s上高度表達(dá)，但在經(jīng)典自然殺傷細(xì)胞（cNK）上并不表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)意味著GPR34可以作為區(qū)別ILC1s與cNK的標(biāo)記物。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，GPR34的全身缺失或僅在ILC1s中條件性缺失均能增強(qiáng)腫瘤中ILC1s的數(shù)量、比例及其抗腫瘤活性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。這提示GPR34通過(guò)抑制ILC1s的抗腫瘤功能來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。
#### LysoPS-GPR34軸的作用機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，LysoPS在腫瘤微環(huán)境中累積。體外實(shí)驗(yàn)顯示，LysoPS通過(guò)GPR34依賴(lài)的cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路抑制ILC1s的激活。此外，敲低腫瘤細(xì)胞中LysoPS合成酶ABHD16A的表達(dá)可以減少腫瘤微環(huán)境中LysoPS的濃度，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些結(jié)果說(shuō)明，由腫瘤產(chǎn)生的LysoPS通過(guò)激活GPR34抑制了ILC1s介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
#### 臨床意義
在臨床層面，研究者們還觀察到，在結(jié)腸腺癌、頭頸癌以及肝細(xì)胞癌患者的腫瘤組織中，GPR34 mRNA在ILC1樣細(xì)胞中高表達(dá)，而在cNK細(xì)胞中表達(dá)較低。同時(shí)，ABHD16A和GPR34的表達(dá)水平與癌癥患者ILC1s的抗腫瘤活性呈負(fù)相關(guān)。
#### 抗腫瘤治療的潛力
該研究不僅證明了通過(guò)靶向ILC1s可以誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且展示了GPR34作為一個(gè)新的代謝免疫檢查點(diǎn)的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤免疫療法提供了理論依據(jù)，并提示靶向組織駐留免疫細(xì)胞，特別是ILC1s，可能是治療實(shí)體腫瘤的一個(gè)有效策略。
總之，這項(xiàng)研究揭示了LysoPS-GPR34軸在腫瘤免疫抑制中的作用機(jī)制，并為開(kāi)發(fā)基于ILC1s的抗腫瘤免疫治療提供了新的視角。
