研究背景
棕色脂肪組織（BAT）在哺乳動(dòng)物能量代謝中扮演著重要角色，特別是在寒冷環(huán)境下，通過(guò)非顫栗性產(chǎn)熱幫助維持體溫。BAT的產(chǎn)熱過(guò)程主要由去甲腎上腺素激活，依賴(lài)線粒體內(nèi)膜上的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），通過(guò)消耗線粒體內(nèi)的電化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)質(zhì)子梯度，將能量轉(zhuǎn)化為熱量。此外，BAT還能夠通過(guò)產(chǎn)熱消耗多余的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，幫助預(yù)防心臟代謝疾病和某些類(lèi)型的癌癥。
#### 主要發(fā)現(xiàn)
麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院David A. Guertin實(shí)驗(yàn)室在《Nature metabolism》雜志上發(fā)表了一篇題為“Brown fat ATP-cIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)rate lyase links carbohydrate availability to thermogenesis and guards against metabolic stress”的研究文章，揭示了ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）在BAT中通過(guò)緩解代謝壓力來(lái)促進(jìn)產(chǎn)熱的關(guān)鍵作用。
#### 研究方法與結(jié)果
1. **ACLY和ACSS2在BAT中的作用**
- **構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠模型**：研究人員構(gòu)建了BAT組織特異性敲除Acly或Acss2的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（AclyBATKO和Acss2BATKO）。
- **ACLY缺失的影響**：ACLY的缺失導(dǎo)致小鼠BAT發(fā)生“白化”、組織質(zhì)量增加，并在寒冷環(huán)境中體溫迅速下降。這些變化還伴隨著新生脂質(zhì)合成、葡萄糖攝取、Glut4表達(dá)以及脂質(zhì)攝取相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)，表明BAT中ACLY缺失抑制了脂肪酸氧化（FAO）活性。
- **ACSS2缺失的影響**：ACSS2的缺失并未引起類(lèi)似的生理變化，表明ACLY在BAT產(chǎn)熱和應(yīng)對(duì)寒冷刺激中的關(guān)鍵性。
2. **ACLY缺失對(duì)線粒體功能的影響**
- **線粒體功能受損**：ACLY的缺失嚴(yán)重?fù)p害了BAT中的線粒體功能，表現(xiàn)為UCP1、ETC亞基以及多種線粒體相關(guān)磷脂水平的下降。此外，ACLY缺失還顯著降低了線粒體生物發(fā)生和代謝相關(guān)的關(guān)鍵基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)熱能力減弱，并伴隨耗氧率和細(xì)胞外酸化率的下降。
- **代謝應(yīng)激和ISR激活**：ACLY缺失通過(guò)觸發(fā)代謝應(yīng)激和整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）途徑對(duì)棕色脂肪組織的功能產(chǎn)生了廣泛的影響。TCA循環(huán)過(guò)載導(dǎo)致ISR激活，進(jìn)一步抑制產(chǎn)熱并誘導(dǎo)代謝重塑。
3. **雙敲除Fasn和Acly的影響**
- **恢復(fù)產(chǎn)熱功能**：Fasn和Acly的雙敲除通過(guò)調(diào)節(jié)碳代謝途徑，恢復(fù)了乙酰輔酶A的水平，緩解了ACLY缺失引發(fā)的代謝失調(diào)。這表明Fasn與ACLY之間的互作對(duì)于調(diào)節(jié)乙酰輔酶A的利用及碳通量的平衡至關(guān)重要。
- **抑制ISR和炎癥反應(yīng)**：Fasn和Acly的雙敲除顯著抑制了與代謝壓力相關(guān)的ISR信號(hào)通路的激活和炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)正常產(chǎn)熱功能。
#### 生理意義
- **ACLY在BAT產(chǎn)熱中的作用**：ACLY通過(guò)平衡TCA循環(huán)的負(fù)荷，緩解代謝應(yīng)激并維持BAT的正常功能。ACLY的缺失會(huì)引發(fā)TCA循環(huán)超負(fù)荷并激活整合應(yīng)激反應(yīng)，最終抑制產(chǎn)熱功能。
- **Fasn與ACLY的互作**：Fasn和ACLY的雙敲除通過(guò)在產(chǎn)熱過(guò)程中重新平衡進(jìn)入線粒體的碳通量及TCA循環(huán)活性，挽救了ACly缺失引起的代謝失衡。
#### 結(jié)論
本研究揭示了ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）在棕色脂肪組織產(chǎn)熱功能中的關(guān)鍵作用。ACLY通過(guò)緩解代謝應(yīng)激，維持BAT的正常功能。這一發(fā)現(xiàn)為理解BAT中脂肪酸合成與氧化之間的復(fù)雜關(guān)系提供了新的見(jiàn)解，也為開(kāi)發(fā)新的代謝疾病治療方法提供了潛在的靶點(diǎn)。
