近期，貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員在《Nature Neuroscience》雜志上發(fā)表了一篇題為“TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model”的研究文章。該研究揭示了酶類TYK2在將正常tau蛋白轉(zhuǎn)化為在大腦中積累的異常蛋白過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，這一過程與阿爾茨海默?。ˋD）和其他至少24種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

 

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TYK2能夠通過磷酸化tau蛋白上的特定酪氨酸殘基（Y29），從而影響tau蛋白的穩(wěn)定性，使其更易于聚集并擴(kuò)散至鄰近細(xì)胞。這種磷酸化作用通過抑制自噬過程——一種清除細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的重要機(jī)制，導(dǎo)致tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)的積累。自噬功能受損使得tau蛋白無法被有效清除，進(jìn)而加劇了tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變。

 

為了驗(yàn)證TYK2在tau蛋白積累中的作用，研究人員在兩種不同的tau蛋白驅(qū)動的癡呆癥小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，通過遺傳手段降低小鼠體內(nèi)TYK2的表達(dá)水平，可以顯著減少tau蛋白的水平和聚集，改善小鼠的認(rèn)知功能障礙。此外，使用TYK2抑制劑部分阻斷TYK2活性也達(dá)到了類似的效果，提示TYK2可能是一個有潛力的治療靶點(diǎn)。

 

該研究的通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者Ji-Yoen Kim教授指出：“我們的研究首次證明了TYK2在tau蛋白介導(dǎo)的疾病發(fā)展中的重要作用。通過調(diào)控TYK2，我們或許能夠找到一種新的方法來減少tau蛋白的積累及其毒性作用，為治療阿爾茨海默病及其他tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供新的思路。”

 

目前，已有其他研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出TYK2抑制劑，并在人體中針對其他適應(yīng)癥進(jìn)行了測試。未來的工作將集中在評估這些抑制劑能否有效地穿透血腦屏障，到達(dá)大腦，并且確定它們是否能夠在人體中安全地降低tau蛋白水平，從而為AD患者帶來臨床益處。

 

總之，這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病中作用機(jī)制的理解，同時也為開發(fā)新的治療策略提供了重要的科學(xué)依據(jù)。