研究背景與重要性

 

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Proteostasis）的喪失是衰老和阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的一個(gè)顯著特征，這通常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)的積累，進(jìn)而損害細(xì)胞功能。美國(guó)巴克衰老研究所的研究人員在《Cell Chemical Biology》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性的研究，揭示了酮體β-羥基丁酸（β-Hydroxybutyrate, βHB）在這一過(guò)程中的作用，為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。

 

  酮體與βHB的作用機(jī)制

 

酮體是一類由肝臟產(chǎn)生的小分子代謝物，在葡萄糖利用度降低的情況下（如禁食、饑餓、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)或生酮飲食），它們作為替代能源(http://www.weberwork.com/sell/l_34/)向肝外組織提供能量。βHB不僅是這些條件下ATP生成的重要底物，還能通過(guò)非共價(jià)蛋白質(zhì)相互作用調(diào)控其他細(xì)胞過(guò)程，從而影響蛋白質(zhì)的溶解度。

 

 βHB對(duì)蛋白質(zhì)不溶性的影響

 

研究人員發(fā)現(xiàn)，βHB可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)不溶性，并且這種效應(yīng)并不依賴于共價(jià)蛋白修飾、pH變化或溶質(zhì)負(fù)荷。當(dāng)給予酮酯（一種口服酮體補(bǔ)充劑）后的小鼠，其大腦中也觀察到了類似的現(xiàn)象。這意味著βHB可能直接作用于特定蛋白質(zhì)，改變它們的物理特性，從而促進(jìn)病理狀態(tài)下異常蛋白質(zhì)的清除。

 

  選擇性改善Aβ毒性聚集

 

該研究還顯示，βHB對(duì)外源性添加到線蟲(chóng)模型中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）等病理性蛋白具有選擇性效果，能夠改善Aβ的毒性聚集，這對(duì)理解AD的病理機(jī)制有著重要意義。

 

  蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示的新見(jiàn)解

 

為了深入探討βHB如何影響蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)構(gòu)建了一個(gè)βHB誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)不溶性文庫(kù)。他們鑒定了常見(jiàn)的蛋白結(jié)構(gòu)域和上游調(diào)控因子，并證明神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白在βHB靶蛋白中富集，同時(shí)這些靶蛋白可以從大腦中被有效清除。這些數(shù)據(jù)支持了βHB與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解途徑之間存在交互作用的觀點(diǎn)。

 

 結(jié)論與展望

 

綜上所述，這項(xiàng)研究表明βHB作為一種全局調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)不溶性來(lái)促進(jìn)體內(nèi)高度不溶性蛋白質(zhì)的清除，特別是那些與衰老和AD相關(guān)的蛋白。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)于代謝狀態(tài)如何影響蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的理解，也為開(kāi)發(fā)針對(duì)衰老和AD的新藥開(kāi)辟了道路。未來(lái)的研究可能會(huì)進(jìn)一步探索βHB的具體作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用潛力，為延緩衰老和治療神經(jīng)退行性疾病提供新的思路。

 

該研究強(qiáng)調(diào)了代謝調(diào)節(jié)在維持健康蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，提示我們調(diào)整飲食習(xí)慣或使用代謝調(diào)節(jié)藥物可能是預(yù)防或治療這類疾病的有效方法之一。