研究背景與重要性

 

由中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團隊在《Cell》子刊《Med》上發(fā)表的一項1b/2期臨床試驗，探討了羥氯喹（HCQ）聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑（哌柏西利）治療對CDK4/6抑制劑一線治療失敗的晚期激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌患者的療效和安全性。這項研究為解決這一難治性癌癥提供了新的希望。

 

#### 臨床前研究基礎(chǔ)

 

羥氯喹（HCQ），一種經(jīng)典的自噬抑制劑，最初用于瘧疾防治，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。臨床前研究表明，HCQ與大劑量CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用可以增強抗腫瘤效果，同時降低毒性。這種組合療法的潛在機制是通過阻止抑癌因子PTEN的選擇性自噬降解，減緩乳腺癌細胞對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性的速度。

 

#### 臨床試驗設(shè)計與結(jié)果

 

該1b/2期、單組、開放標(biāo)簽臨床試驗招募了29名CDK4/6抑制劑一線治療失敗的HR+/HER2-乳腺癌患者。主要終點是劑量限制性毒性（DLT）發(fā)生率，次要終點包括客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。

 

##### 1b期臨床試驗：

 

- **劑量探索**：評估了不同劑量的HCQ（600 mg，每天兩次）+哌柏西利（100、150或200 mg，每組3人，每天一次）。

- **推薦2期劑量（RP2D）**：根據(jù)1b期結(jié)果，確定HCQ（600 mg，每天兩次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）作為推薦的2期臨床試驗劑量。

 

##### 2期臨床試驗：

 

- **安全性**：劑量擴增隊列顯示，推薦劑量下的治療方案可耐受。常見的3級不良事件包括中性粒細胞減少（25.0%）、白細胞減少（25.0%）、疲勞（20.0%）和背痛（15.0%）。

- **療效**：所有29例患者中，客觀緩解率為41.4%（12/29）。6個月的臨床獲益率（CBR）達到90.0%，表明該療法具有顯著的臨床效益。

 

#### 核心發(fā)現(xiàn)

 

- 抑癌因子PTEN被p62選擇性自噬降解，加速了乳腺癌細胞對CDK4/6抑制劑的耐藥；

- 羥氯喹聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中顯示出有前景的結(jié)局；

- 這種組合療法的毒性可控，為后續(xù)治療提供了安全有效的選項。

 

#### 結(jié)論與展望

 

這項研究不僅證實了羥氯喹聯(lián)合大劑量CDK4/6抑制劑哌柏西利在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的可行性，還揭示了其背后的作用機制。對于那些已經(jīng)對標(biāo)準CDK4/6抑制劑治療產(chǎn)生耐藥性的患者來說，這是一種新的、充滿潛力的治療策略。未來的研究將繼續(xù)探索最佳劑量組合，并進一步驗證這種療法在更大規(guī)模人群中的長期效果和安全性。

 

宋爾衛(wèi)院士團隊的這項工作為改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后帶來了新的曙光，同時也強調(diào)了跨學(xué)科合作的重要性，尤其是在開發(fā)新型抗癌療法方面。