朊病毒疾?。≒rion Disease）是一類極其罕見卻致命的神經(jīng)退行性疾病，其致病機(jī)制類似于“分子多米諾骨牌”，由一種名為朊病毒蛋白（Prion Protein, PrP）的異常折疊觸發(fā)。正常情況下，PrP在神經(jīng)細(xì)胞中以特定方式折疊，發(fā)揮其生理功能。然而，一旦其結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性改變，這種異常的“錯誤模板”會通過接觸正常的PrP觸發(fā)連鎖反應(yīng)，使其也變?yōu)楫惓Ｕ郫B狀態(tài)，形成難以清除的蛋白聚集物。這些聚集物逐漸積累，破壞神經(jīng)元，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的功能損傷。
目前，朊病毒疾病被歸類為人類最致命的疾病之一，包括散發(fā)性克雅氏?。╯CJD）、遺傳性克雅氏病、格斯特曼-施特勞斯勒-申克?。℅SS）以及致死性家族性失眠癥（FFI）等多種亞型。這些疾病的共同特征是其發(fā)病迅速、病程短暫以及100%的死亡率。以散發(fā)性克雅氏病為例，患者從發(fā)病到死亡的平均時間不足一年。更令人擔(dān)憂的是，這類疾病目前無藥可治，臨床試驗中的候選藥物尚未成功轉(zhuǎn)化為有效的治療方案，現(xiàn)階段治療手段主要集中于延緩癥狀進(jìn)展，但對于疾病根源的控制幾乎束手無策。
#### 基因編輯技術(shù)：精準(zhǔn)阻斷朊病毒蛋白表達(dá)
近年來，隨著基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，研究人員開始探索通過改變基因組來阻止朊病毒蛋白的異常累積?；蚯贸难芯勘砻鳎狈﹄貌《镜鞍椎男∈髮﹄貌《靖腥揪哂型耆目剐?，而人攜帶某些天然缺失突變（例如PRNP R37X變異）也未表現(xiàn)出任何病理特征，這為通過基因干預(yù)治療朊病毒疾病提供了理論依據(jù)。
#### 突破性研究：體內(nèi)堿基編輯延長生命
2025年1月14日，《Nature Medicine》期刊發(fā)表了一項題為“In vivo base edIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease”的研究，基于上述科學(xué)發(fā)現(xiàn)，設(shè)計了一種體內(nèi)堿基編輯（base Editing）技術(shù)，通過精準(zhǔn)地將提前終止密碼子引入編碼PrP的PRNP基因中，從而實現(xiàn)蛋白質(zhì)表達(dá)的永久性降低。這種策略不僅可以顯著減少大腦中的PrP水平，還能延長攜帶人朊病毒基因的轉(zhuǎn)基因小鼠的壽命。
**研究的關(guān)鍵點包括：**
- **高效的基因編輯**：通過采用雙腺相關(guān)病毒（Dual-AAV）系統(tǒng)和高度優(yōu)化的堿基編輯器，研究團(tuán)隊成功地在小鼠模型中實現(xiàn)了高效的基因編輯，同時顯著降低了脫靶效應(yīng)。
- **安全性與特異性**：該研究解決了許多基因治療的關(guān)鍵技術(shù)難題，如病毒載體的高效遞送、編輯器的特異性優(yōu)化以及副作用的控制。數(shù)據(jù)表明，在實現(xiàn)高效基因編輯的同時，沒有觀察到與腫瘤相關(guān)的明顯脫靶突變。
- **堿基編輯的優(yōu)勢**：與傳統(tǒng)的基因編輯方法不同，堿基編輯不切割DNA雙鏈，而是通過化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)修飾實現(xiàn)單個堿基的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)換，減少了插入或缺失突變的風(fēng)險。這一特性使得它特別適合用于神經(jīng)系統(tǒng)這樣的敏感組織。
#### 堿基編輯的工作原理
堿基編輯的工作原理類似于“基因打字修正工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)”。以該研究中使用的堿基編輯器為例，研究人員設(shè)計了一種特定的堿基編輯器（Cytosine base Editor, CBE），可以將C•G堿基對轉(zhuǎn)化為T•A堿基對。通過這種轉(zhuǎn)換，研究人員能夠在目標(biāo)基因的特定位置引入提前終止密碼子，從而阻斷蛋白的表達(dá)。在針對朊病毒疾病的研究中，這種策略被用來精準(zhǔn)地編輯PRNP基因，永久性地減少朊病毒蛋白（PrP）的產(chǎn)生。
#### PRNP基因作為治療靶點
PRNP基因位于人類第20號染色體，其編碼的PrP在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要功能。當(dāng)基因突變或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性改變時，PrP會失控折疊形成毒性聚集物，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，徹底移除或顯著降低PrP水平可以有效阻斷其病理作用，而這一策略也成為治療朊病毒疾病的重要方向。
在該研究中，研究人員通過堿基編輯技術(shù)，為PRNP基因設(shè)計了一種精準(zhǔn)而高效的“開關(guān)”——提前終止密碼子。提前終止密碼子是一種特殊的遺傳指令，能在蛋白翻譯過程中強(qiáng)制終止，從而避免功能蛋白的產(chǎn)生。研究團(tuán)隊選用了R37X突變，這是一個已知在人類自然界中出現(xiàn)且無毒副作用的提前終止密碼子變異，確保了該策略的安全性。
實驗過程中，研究人員采用了高度優(yōu)化的堿基編輯器（Cytosine base Editor, CBE），通過精確的C→T堿基轉(zhuǎn)換，將目標(biāo)位點上的R37（精氨酸）突變?yōu)閄（終止密碼子）。數(shù)據(jù)顯示，在小鼠模型的腦組織中，這種編輯器的編輯效率高達(dá)37%，顯著減少了PrP的表達(dá)水平。而且，這種編輯方法同時避免了引入有害的旁效突變（bystander mutations），充分體現(xiàn)了堿基編輯技術(shù)的高特異性。
#### 展望未來
這項研究的成功展示了基因編輯技術(shù)的巨大潛力，并讓我們得以窺見未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新方向。在科學(xué)和醫(yī)學(xué)不斷交匯的今天，這項研究無疑是一座里程碑，不僅為無數(shù)患者帶來了希望，也向我們揭示了基因組治療的無限可能性。通過精準(zhǔn)切斷病理性PrP的“供應(yīng)(http://www.weberwork.com/sell/)鏈”，研究為患者提供了一種全新的治療希望，也為其他神經(jīng)退行性疾病的基因療法鋪平了道路。
