代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），一種以肝臟脂質(zhì)過(guò)度堆積為特征的慢性疾病，隨著病情的發(fā)展可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。雖然靶向抑制脂質(zhì)從頭合成的藥物能夠減少肝臟脂質(zhì)積累，但其對(duì)阻止MASH進(jìn)展的效果有限，并可能因影響膜系統(tǒng)穩(wěn)定性而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而加劇肝臟損傷。研究表明，特定毒性脂質(zhì)而非總體肝臟脂質(zhì)負(fù)擔(dān)，是推動(dòng)MASH惡化的重要因素。

 

上海藥物研究所謝岑課題組的一項(xiàng)新研究聚焦于鞘脂代謝及其核心產(chǎn)物神經(jīng)酰胺的作用，發(fā)現(xiàn)鞘脂代謝紊亂特別是神經(jīng)酰胺的累積，是從單純性脂肪肝向MASH進(jìn)展的關(guān)鍵代謝特征。該團(tuán)隊(duì)與柳紅課題組及上海交通(http://www.weberwork.com/sell/l_19/)大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青課題組合作，在2025年2月26日發(fā)表于《Cell metabolism》雜志上的論文中指出，鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）在這一過(guò)程中起到了主要驅(qū)動(dòng)作用。

 

研究人員通過(guò)脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及單細(xì)胞組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，敲除肝臟中的SMPD3可以顯著改善多種MASH動(dòng)物模型的病理狀態(tài)。進(jìn)一步的研究表明，SMPD3主要定位于肝細(xì)胞膜小窩，通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)體形成促進(jìn)脂質(zhì)攝取并增加促炎性和促纖維化外泌體的生成與釋放，從而加速M(fèi)ASH的發(fā)展。此外，研究還發(fā)現(xiàn)DNA損傷通過(guò)抑制SIRT1活性上調(diào)了SMPD3表達(dá)，而抑制SMPD3活性能有效緩解MASH相關(guān)的病理變化。

 

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種雙靶點(diǎn)小分子化合物DC17，它既能激活SIRT1又能抑制SMPD3，在多種MASH動(dòng)物模型中顯示出比單一靶點(diǎn)藥物更優(yōu)異的治療效果。這項(xiàng)研究不僅提供了潛在的治療靶標(biāo)和先導(dǎo)化合物，還強(qiáng)調(diào)了未來(lái)MASH治療應(yīng)更加注重精準(zhǔn)靶向特定脂質(zhì)或代謝通路的重要性。

 

這項(xiàng)研究得到了多個(gè)機(jī)構(gòu)和個(gè)人的支持，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Frank J. Gonzalez教授等，并獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多項(xiàng)項(xiàng)目的資助。這標(biāo)志著在理解和治療MASH方面邁出了重要的一步，為開發(fā)新的治療方法提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)踐方向。