西班牙龐培法布拉大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊《自然免疫學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，題為“通過(guò)敲除SMAD4以對(duì)抗TGFβ和激活素A的抑制作用來(lái)增強(qiáng)人類NK細(xì)胞的抗腫瘤功能”。這項(xiàng)研究探索了如何利用基因編輯技術(shù)改進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞的功能，特別是在克服腫瘤微環(huán)境中的抑制性因子方面取得了顯著進(jìn)展。

 

研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）和激活素A是兩種主要的抑制性細(xì)胞因子，它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中對(duì)NK細(xì)胞的功能具有明顯的抑制作用。傳統(tǒng)上，TGFβ通過(guò)與一系列受體相互作用，并激活下游的SMAD蛋白（特別是SMAD2、SMAD3和SMAD4），進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、遷移及分化等過(guò)程。然而，在NK細(xì)胞中，雖然TGFβ限制了IFNγ的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，但這一過(guò)程部分獨(dú)立于SMAD4。

 

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除了人類NK細(xì)胞中的SMAD4基因，發(fā)現(xiàn)這樣做可以使NK細(xì)胞抵抗TGFβ和激活素A的抑制效應(yīng)，保持其細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子分泌以及IL-2/IL-15驅(qū)動(dòng)的增殖能力。更重要的是，無(wú)論作為單一療法還是與腫瘤靶向治療性抗體聯(lián)合使用，SMAD4敲除的NK細(xì)胞都表現(xiàn)出了增強(qiáng)的腫瘤浸潤(rùn)能力和對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制力。

 

此外，研究還顯示，這種策略不僅適用于普通的NK細(xì)胞，對(duì)于經(jīng)過(guò)基因工程改造的CD19-CAR NK細(xì)胞、干細(xì)胞來(lái)源的NK細(xì)胞以及ADAPT-NK細(xì)胞也同樣有效。這些發(fā)現(xiàn)表明，敲除SMAD4是一種通用且極具潛力的方法，可以提高基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法的效果。

 

這項(xiàng)研究為開(kāi)發(fā)更有效的癌癥治療方法提供了新的思路，尤其是在增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤的能力方面邁出了重要的一步。未來(lái)，隨著進(jìn)一步的研究和技術(shù)的發(fā)展，這種方法有望成為改進(jìn)癌癥免疫治療的重要手段之一。