近日，西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，揭示了谷氨酸通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝促進(jìn)肝臟再生的新機(jī)制。這項(xiàng)研究為理解肝臟再生過(guò)程中的區(qū)域特異性角色提供了新的視角，并且發(fā)現(xiàn)了一種全新的、復(fù)雜的肝臟自我修復(fù)機(jī)制。

 
  研究背景與發(fā)現(xiàn)

 

肝臟是人體內(nèi)負(fù)責(zé)多種關(guān)鍵功能的重要器官，包括代謝、解毒、蛋白質(zhì)合成和能量平衡的調(diào)節(jié)等。肝臟再生主要依賴(lài)于肝細(xì)胞的增殖，而不同區(qū)域的肝細(xì)胞在這一過(guò)程中扮演著不同的角色。特別是區(qū)域3的中心靜脈周?chē)渭?xì)胞，它們特異性地表達(dá)谷氨酰胺合成酶（GS），負(fù)責(zé)將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。然而，關(guān)于不同肝區(qū)在再生中具體作用的研究仍存在爭(zhēng)議。

 

  URI1與谷氨酸水平的調(diào)控

 

研究人員發(fā)現(xiàn)，非經(jīng)典前折疊素RPB5相互作用因子1（URI1）與區(qū)域3中的GS相結(jié)合，共同調(diào)節(jié)循環(huán)中的谷氨酸水平。當(dāng)GS或URI1被耗盡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致循環(huán)谷氨酸水平上升，進(jìn)而加速肝損傷小鼠模型中的肝臟再生過(guò)程。進(jìn)一步研究表明，谷氨酸通過(guò)重編程骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞代謝，促使這些細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)肝臟再生。

 

  實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與機(jī)制解析

 

實(shí)驗(yàn)表明，在Uri1基因部分缺失的小鼠模型中，由于URI1的缺失導(dǎo)致GS活性下降，谷氨酸水平上升，這加速了肝臟再生的速度。相反，過(guò)表達(dá)人類(lèi)URI1的小鼠在肝損傷后表現(xiàn)出較低的肝細(xì)胞增殖率和再生能力。此外，通過(guò)直接干預(yù)谷氨酸水平（例如補(bǔ)充谷氨酸）也能夠增強(qiáng)肝臟再生能力，即使是短期的谷氨酸補(bǔ)充也能顯著促進(jìn)再生。

 

研究還發(fā)現(xiàn)，谷氨酸積累可以促使骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞遷移至肝臟，并在谷氨酸的作用下上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子HIF1α。HIF1α結(jié)合WNT3啟動(dòng)子，促進(jìn)WNT3表達(dá)，激活下游信號(hào)通路，使YAP1從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，啟動(dòng)細(xì)胞增殖基因表達(dá)，最終加速肝臟再生。

 

  安全性與應(yīng)用前景

 

盡管谷氨酸在安全濃度下顯示出顯著的促肝臟再生效果，但過(guò)高濃度的谷氨酸可能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞毒性及細(xì)胞死亡。因此，未來(lái)應(yīng)用谷氨酸作為治療手段時(shí)需要精確控制劑量。

 

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究不僅揭示了谷氨酸作為一種潛在的肝臟再生促進(jìn)劑的可能性，而且深入探討了其作用機(jī)制，即通過(guò)影響巨噬細(xì)胞代謝來(lái)觸發(fā)肝臟再生通路。這對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療方法，尤其是針對(duì)慢性肝病如肝硬化等疾病的治療，具有重要意義。