美國西北大學范伯格醫(yī)學院的研究團隊最近在《科學》雜志上發(fā)表了一項重要研究成果，該研究深入探討了GBA1基因變異之外的其他遺傳因素如何影響帕金森?。≒D）和路易體癡呆（DLB）的風險。研究發(fā)現，一種名為COMMD3的蛋白質是GCase活性和溶酶體功能的重要調節(jié)因子，其缺失會導致溶酶體功能障礙，并與神經退行性疾病的發(fā)生相關。
GBA1基因編碼的葡萄糖腦苷脂酶（GCase）對于維持溶酶體內脂質代謝平衡至關重要。GBA1的致病變異可導致GCase活性降低，從而引起脂質底物如葡萄糖腦苷脂和葡萄糖鞘氨醇的積累。然而，即使沒有GBA1的致病變異，也觀察到了GCase活性下降的現象，這表明還有其他遺傳因素參與其中。
研究人員利用全基因組CRISPR干擾技術篩選出338個可能調節(jié)溶酶體GCase活性的基因，并最終鎖定COMMD3作為關鍵調控因子。COMMD3是包含12種蛋白質的CCC復合物的一部分，后者又與其它復合物共同構成Commander復合物。研究顯示，COMMD3的缺失通過增加細胞外囊泡釋放溶酶體蛋白而損害向內溶酶體的遞送，進而導致溶酶體功能障礙。
進一步實驗表明，在誘導性多能干細胞（iPSC）分化出的小膠質細胞和神經元中敲除COMMD3后，溶酶體GCase活性顯著降低。此外，LIMP-2水平減少40%，這直接影響了GCase向溶酶體的轉運過程。同時，鞘脂激活蛋白原（pro-GBA）在內溶酶體中的積累增加了2.7倍，表明其裂解為鞘脂激活蛋白C（saposin C），這一GCase激活劑的過程受損。
更廣泛地說，研究還發(fā)現，除了COMMD3，COMMD家族中的其他成員如COMMD9也對GCase活性有調節(jié)作用。通過對兩個大型隊列AMP-PD和UK Biobank的數據分析，研究者們確定了罕見的功能喪失基因變異在帕金森病患者中的負荷顯著高于健康對照組，提示這些變異可能是疾病風險修飾因子。
最后，通過對7名路易體癡呆患者和7名健康對照的尸檢前腦樣本分析，研究確認了COMMD3、COMMD1和CCDC22蛋白水平在路易體癡呆患者中顯著下降，支持了CCC和Commander復合物缺乏與溶酶體穩(wěn)態(tài)失調之間的聯(lián)系。
綜上所述，這項研究表明，CCC和Commander復合物的缺陷可能通過影響溶酶體功能來增加帕金森病和路易體癡呆的風險。未來的研究將進一步探索這些復合物在神經退行性疾病中的確切作用，并評估靶向這些復合物作為治療策略的可能性。如果能夠在個體中驗證這一機制，那么開發(fā)能夠增強溶酶體GCase活性的藥物可能會成為帕金森病等疾病的潛在治療方法之一。
