流行病學(xué)研究表明，焦慮癥在糖尿病患者中極為常見。雖然中樞胰島素抵抗曾被認為是認知障礙及可能的焦慮誘因，但實驗顯示它并不會在幼年小鼠中引起焦慮樣行為。相反，高血糖作為糖尿病的另一顯著特征，可能是導(dǎo)致焦慮的一個重要因素。最近，來自中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點實驗室的李佳和臨港實驗室的臧奕研究團隊發(fā)現(xiàn)，高血糖是通過C-C基序趨化因子配體2（CCL2）引發(fā)糖尿病患者焦慮的主要原因。

 

研究方法與發(fā)現(xiàn)

該研究利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型，確保了病理狀態(tài)由高血糖引起，排除了其他混雜因素的影響。行為學(xué)測試表明，這些小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮樣行為，并且運動(http://www.weberwork.com/sell/l_35/)能力下降。進一步分析發(fā)現(xiàn)，趨化因子CCL2在焦慮相關(guān)的大腦區(qū)域、肝臟、脂肪組織和腎臟中的表達顯著上調(diào)。值得注意的是，條件性刪除CCL2可以顯著緩解糖尿病小鼠的焦慮樣行為，這表明CCL2在糖尿病引發(fā)的焦慮中起到了關(guān)鍵作用。

 

為了確定CCL2上調(diào)的具體位置對于焦慮的作用，研究人員分別進行了腹腔和腦室內(nèi)的CCL2中和抗體注射實驗，結(jié)果僅腦室內(nèi)抑制CCL2能有效緩解小鼠的焦慮癥狀。此外，研究還指出，在內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）和腹側(cè)海馬（vHPC）神經(jīng)元中，CCL2特異性增加，并伴隨著TonEBP（一種受高血糖水平調(diào)控的蛋白質(zhì)）的顯著上調(diào)。敲低TonEBP同樣能夠減輕小鼠的焦慮癥狀。

 

機制探討

深入研究揭示，糖尿病小鼠大腦特定區(qū)域如mPFC和vHPC中的炎癥因子（TNF、IL-1β和IL-6等）mRNA水平升高，伴隨著小膠質(zhì)細胞的激活和單核細胞胞體面積增大。使用廣譜神經(jīng)免疫抑制劑治療后，mPFC和vHPC中小膠質(zhì)細胞的炎癥因子水平下降，小鼠的焦慮樣行為也隨之減輕，這表明神經(jīng)炎癥是糖尿病小鼠焦慮的重要原因。阻斷CCL2-CCR2信號通路也顯示出減少小膠質(zhì)細胞活化和降低焦慮樣行為的效果。

 

臨床關(guān)聯(lián)

研究人員還評估了降糖藥物達格列凈對糖尿病小鼠的影響，結(jié)果顯示，達格列凈通過非胰島素依賴的方式改善血糖控制，同時也緩解了小鼠的焦慮狀態(tài)和小膠質(zhì)細胞的異常形態(tài)，進一步證實了TonEBP–CCL2軸及其相關(guān)行為主要受高血糖而非胰島素調(diào)控。

 

最后，通過對糖尿病患者的神經(jīng)元表達進行分析，研究確認了神經(jīng)元TonEBP是CCL2表達的重要誘導(dǎo)因子，其與CCL2水平呈正相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中炎癥通路的顯著上調(diào)，驗證了TonEBP-CCL2軸及其相關(guān)炎癥通路在糖尿病患者神經(jīng)元中的特異性增加。

 

總結(jié)