近日，瑞士腫瘤學(xué)研究所與洛桑大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《ImmunIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y》發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究揭示了衰老癌細(xì)胞通過(guò)釋放線粒體DNA（mtDNA）激活cGAS-STING通路，增強(qiáng)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的新機(jī)制。該研究不僅闡明了衰老癌細(xì)胞如何“劫持”免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，還為開(kāi)發(fā)靶向線粒體DNA釋放的新型癌癥治療策略提供了理論依據(jù)。
研究背景與核心發(fā)現(xiàn)
衰老癌細(xì)胞釋放mtDNA
線粒體功能障礙是細(xì)胞衰老的標(biāo)志性特征。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是自然衰老的原代細(xì)胞，還是因化療或靶向治療誘導(dǎo)衰老的腫瘤細(xì)胞，均會(huì)主動(dòng)將線粒體DNA釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。
釋放的mtDNA被包裹在細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）中，并選擇性傳遞至腫瘤微環(huán)境中的多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）。
mtDNA激活cGAS-STING-NF-κB通路
PMN-MDSC攝取mtDNA后，通過(guò)cGAS-STING信號(hào)通路激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)觸發(fā)PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK），進(jìn)一步放大NF-κB活性。
這一通路激活導(dǎo)致PMN-MDSC的免疫抑制功能增強(qiáng)，表現(xiàn)為：
上調(diào)免疫抑制相關(guān)基因（如PD-L1編碼基因Cd274）；
激活促癌信號(hào)通路（如NF-κB、IL-6-STAT3）；
抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
mtDNA釋放的關(guān)鍵機(jī)制與干預(yù)靶點(diǎn)
**電壓依賴(lài)性陰離子通道（VDAC）**是mtDNA釋放的核心調(diào)控蛋白。研究證實(shí)，藥理學(xué)抑制VDAC（如使用在研抑制劑VBIT-4）可顯著降低細(xì)胞外mtDNA水平，逆轉(zhuǎn)PMN-MDSC介導(dǎo)的免疫抑制。
在前列腺癌小鼠模型中，抑制VDAC顯著提高了CDK4/6抑制劑的化療效果，表明干預(yù)mtDNA釋放可重塑免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
研究意義與潛在應(yīng)用
揭示衰老癌細(xì)胞的“雙面性”
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為衰老癌細(xì)胞因失去增殖能力而“無(wú)害”，但本研究發(fā)現(xiàn)，衰老癌細(xì)胞通過(guò)釋放mtDNA促進(jìn)免疫抑制，反而成為腫瘤進(jìn)展的推手。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了對(duì)衰老細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中作用的傳統(tǒng)認(rèn)知。
為化療耐藥提供新思路
化療或靶向治療常誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老，但衰老癌細(xì)胞釋放的mtDNA可能削弱抗腫瘤免疫，導(dǎo)致治療失敗。靶向阻斷mtDNA釋放或cGAS-STING通路，有望成為提高化療療效的聯(lián)合策略。
開(kāi)發(fā)新型免疫治療靶點(diǎn)
VDAC抑制劑（如VBIT-4）和STING通路調(diào)節(jié)劑可能成為下一代癌癥免疫治療藥物。研究已證實(shí)，抑制VDAC可直接減少mtDNA釋放，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
未來(lái)研究方向
驗(yàn)證人類(lèi)腫瘤中的mtDNA釋放機(jī)制
目前研究主要基于小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)一步在人類(lèi)腫瘤樣本中驗(yàn)證mtDNA釋放與免疫抑制的相關(guān)性。
探索聯(lián)合治療策略
將VDAC抑制劑、STING激動(dòng)劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合應(yīng)用，可能打破免疫抑制屏障，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗癌效果。
開(kāi)發(fā)針對(duì)mtDNA釋放的診斷工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)
血液中mtDNA水平可能作為腫瘤進(jìn)展或治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，未來(lái)可開(kāi)發(fā)相關(guān)檢測(cè)技術(shù)。
總結(jié)
這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)揭示了衰老癌細(xì)胞通過(guò)釋放mtDNA激活cGAS-STING通路，驅(qū)動(dòng)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的分子機(jī)制。通過(guò)靶向VDAC或cGAS-STING通路，科學(xué)家有望開(kāi)發(fā)出新的癌癥治療策略，為化療耐藥和免疫逃逸問(wèn)題提供解決方案。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的理解，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個(gè)體化治療開(kāi)辟了新路徑。
