在癌癥治療領(lǐng)域，“老藥新用”正逐漸成為一種高效、經(jīng)濟(jì)的創(chuàng)新策略。近日，浙江大學(xué)丁玲、楊波等研究者在國際權(quán)威期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究成果，再次驗(yàn)證了這一思路的潛力——已在血液系統(tǒng)腫瘤中大放異彩的BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax/ABT-199），如今被發(fā)現(xiàn)還可通過激活cGAS-STING通路，顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并與現(xiàn)有免疫療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

 

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅揭示了維奈克拉全新的作用機(jī)制，也為當(dāng)前進(jìn)展緩慢的實(shí)體瘤免疫治療帶來了新的希望。

 

篩選出發(fā)點(diǎn)：尋找能激活STING的老藥

研究團(tuán)隊(duì)最初的設(shè)想，是從已獲批的小分子藥物中篩選出那些能夠有效激活STING信號(hào)通路、且具有良好藥代動(dòng)力學(xué)特性的候選藥物。因?yàn)樵谶^去幾年里，專門開發(fā)的STING激動(dòng)劑雖一度備受期待，但多數(shù)折戟于臨床早期試驗(yàn)，要么毒性太大，要么效果不佳。

 

因此，研究人員決定另辟蹊徑，嘗試“老藥新用”的策略，看看是否能在已有藥物中找到具備激活STING潛質(zhì)的“隱藏高手”。

 

通過ELISA技術(shù)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中的初步篩選，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)：維奈克拉不僅能誘導(dǎo)趨化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌，還能上調(diào)STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平，明確顯示出對(duì)STING通路的激活能力。

 

更重要的是，這種激活效應(yīng)在多種人源和小鼠腫瘤細(xì)胞中均表現(xiàn)穩(wěn)定。在荷瘤小鼠模型中，維奈克拉單獨(dú)使用即可抑制腫瘤生長，而當(dāng)它與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，更是展現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用，明顯增強(qiáng)了以T細(xì)胞為主導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

 

機(jī)制揭秘：不是凋亡，而是mtDNA釋放！

眾所周知，維奈克拉的核心機(jī)制是通過結(jié)合并抑制BCL-2蛋白，解除其對(duì)促凋亡蛋白BAX/BAK的抑制，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。然而，令人意外的是，在本研究中：

 

維奈克拉并未顯著誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；

即使敲除BAX/BAK基因，也不影響其激活STING的效果。

這說明，維奈克拉在此過程中所起的作用，并非傳統(tǒng)意義上的促凋亡機(jī)制。

 

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，維奈克拉處理后，癌細(xì)胞內(nèi)最顯著的變化之一，是在細(xì)胞質(zhì)中大量積聚了雙鏈線粒體DNA（mtDNA）。這些外泄的mtDNA被胞內(nèi)的核酸傳感器cGAS識(shí)別后，迅速觸發(fā)下游的STING信號(hào)通路，從而啟動(dòng)一系列免疫應(yīng)答。

 

這就意味著，維奈克拉在實(shí)體瘤中的“新技能”其實(shí)是通過促進(jìn)mtDNA從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中來實(shí)現(xiàn)的。

 

分子機(jī)制詳解：BCL-2與VDAC1的“離心”合作

為了更深入解析這一現(xiàn)象背后的分子機(jī)制，研究人員參考了2019年發(fā)表在《科學(xué)》上的相關(guān)研究，最終明確了以下關(guān)鍵步驟：

 

維奈克拉與BCL-2結(jié)合，導(dǎo)致其構(gòu)象改變；

這種結(jié)構(gòu)變化破壞了BCL-2與線粒體膜上的離子通道蛋白VDAC1之間的相互作用；

VDAC1因此更容易進(jìn)入“低聚狀態(tài)”，在線粒體膜上形成孔道；

孔道的打開使得mtDNA得以釋放到細(xì)胞質(zhì)中；

mtDNA被cGAS識(shí)別后，激活STING通路，進(jìn)而引發(fā)I型干擾素反應(yīng)和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

整個(gè)過程完全依賴于VDAC1的存在和cGAS的功能完整性。一旦缺失其中之一，維奈克拉便無法有效激活STING通路。

 

維奈克拉：不只是促凋亡，更是免疫激活的“全能選手”

這項(xiàng)研究打破了以往對(duì)維奈克拉僅限于“促凋亡藥物”的認(rèn)知局限，揭示了其在實(shí)體瘤中激活免疫系統(tǒng)的全新機(jī)制。尤其是在當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在部分實(shí)體瘤中療效有限的情況下，維奈克拉的加入，無疑為免疫治療提供了強(qiáng)有力的“助攻”。

 

此外，由于維奈克拉本身已經(jīng)在臨床上廣泛用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病等血液系統(tǒng)腫瘤，其安全性、耐受性均已得到充分驗(yàn)證。這也意味著，將其應(yīng)用于實(shí)體瘤免疫治療的轉(zhuǎn)化路徑將更加順暢，有望更快進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

 

展望未來：從機(jī)制到臨床，維奈克拉能否“一箭雙雕”？

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在積極推動(dòng)維奈克拉在實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用評(píng)估。如果后續(xù)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝌?yàn)證其在激活STING、增強(qiáng)免疫應(yīng)答方面的有效性，那么維奈克拉或?qū)㈤_創(chuàng)一條“雙重抗癌”的新路徑：

 

一方面，繼續(xù)發(fā)揮其促凋亡的傳統(tǒng)功能；

另一方面，通過激活STING通路，提升機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫識(shí)別和清除能力。

這不僅為維奈克拉打開了新的適應(yīng)癥窗口，也為我們重新認(rèn)識(shí)BCL-2家族蛋白在免疫調(diào)控中的角色提供了重要線索。

 

這項(xiàng)由浙江大學(xué)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究，再次證明了基礎(chǔ)科研與臨床轉(zhuǎn)化之間可以實(shí)現(xiàn)高效聯(lián)動(dòng)。維奈克拉的故事告訴我們：有時(shí)候，我們熟悉的藥物，可能還藏著不為人知的潛能；而解鎖這些潛能的關(guān)鍵，往往在于我們是否愿意跳出固有思維，去探索那些看似無關(guān)卻潛在相連的生物學(xué)機(jī)制。

 

未來，隨著更多類似機(jī)制的挖掘與驗(yàn)證，我們有理由相信，越來越多的“老藥”將在抗癌戰(zhàn)場上煥發(fā)新生，為更多患者帶來新的希望。