近年來，盡管人類基因組計劃和單細(xì)胞圖譜技術(shù)取得了重大突破，脊椎動物基因組中**非編碼調(diào)控序列的功能語法**仍未被完全解析。這些序列雖不編碼蛋白質(zhì)，卻在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞命運決定、疾病發(fā)生等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。如何從基因組序列出發(fā)，精準(zhǔn)預(yù)測其在不同細(xì)胞類型中的功能，成為生命科學(xué)領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)之一。
2025年7月8日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實驗室郭國驥教授團(tuán)隊在國際頂級期刊《Cell》發(fā)表題為《Modeling the vertebrate regulatory sequence landscape by UUATAC-seq and deep learning》的研究論文，宣布構(gòu)建了首個**基于基因組序列預(yù)測脊椎動物單細(xì)胞調(diào)控圖譜的AI模型——女媧CE（NuwaCE）**。
這項研究不僅開發(fā)了全球領(lǐng)先的超高通量超靈敏單核ATAC測序技術(shù)（UUATAC-seq），還首次實現(xiàn)了**從DNA序列到染色質(zhì)可及性圖譜的端到端預(yù)測**，揭示了脊椎動物調(diào)控序列在進(jìn)化過程中的保守性與功能模塊化，為解析“基因組語言”、推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和合成生物學(xué)提供了全新工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。
自主創(chuàng)新：UUATAC-seq——引領(lǐng)單細(xì)胞染色質(zhì)開放圖譜繪制技術(shù)
在本研究中，郭國驥團(tuán)隊自主研發(fā)了**超高通量、超高靈敏度的單核ATAC測序技術(shù)——UUATAC-seq**，實現(xiàn)了技術(shù)上的雙重突破：
- **超高靈敏度**：通過創(chuàng)新的雙端同型轉(zhuǎn)座酶切設(shè)計與體外精準(zhǔn)溫度控制策略，顯著提升了對染色質(zhì)開放區(qū)域的捕獲效率；
- **超高通量**：采用四輪組合標(biāo)簽策略，一次實驗即可獲得數(shù)量級高于現(xiàn)有技術(shù)的信息量，大幅提升了數(shù)據(jù)獲取效率。
此外，UUATAC-seq首次實現(xiàn)了**雙鏈模板測序**，突破了傳統(tǒng)單鏈測序技術(shù)的局限，顯著提升了對染色質(zhì)開放區(qū)域的解讀維度。該技術(shù)還具備**極強(qiáng)的樣本兼容性**，無論是新鮮樣本還是固定樣本，均能實現(xiàn)高效測序，解決了傳統(tǒng)方法中TSS（轉(zhuǎn)錄起始位點）偏好性的問題，提高了數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。
跨物種全景圖譜：五大脊椎動物染色質(zhì)可及性圖譜構(gòu)建完成
基于UUATAC-seq技術(shù)，研究團(tuán)隊對五大代表性脊椎動物綱目進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，包括：
- 哺乳類（小鼠）
- 鳥類（雞）
- 爬行類（守宮）
- 兩棲類（蠑螈）
- 水生類（斑馬魚）
團(tuán)隊成功構(gòu)建了跨物種、全身范圍的高質(zhì)量染色質(zhì)可及性圖譜，覆蓋數(shù)百萬個順式調(diào)控元件。通過深度解析這些調(diào)控元件，研究揭示了脊椎動物細(xì)胞類型演化過程中**調(diào)控程序的保守性與特異性**：
- 基因組大小與開放染色質(zhì)區(qū)域數(shù)量高度相關(guān)；
- 單個開放區(qū)域的長度在不同物種間表現(xiàn)出高度一致性；
- 調(diào)控序列的“語法”保守性遠(yuǎn)高于其核苷酸序列本身。
這些發(fā)現(xiàn)為理解脊椎動物基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化機(jī)制提供了全新視角。
女媧CE模型：AI賦能基因組功能預(yù)測的新范式
依托高質(zhì)量的單細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)，郭國驥團(tuán)隊開發(fā)了深度學(xué)習(xí)模型**女媧CE（NuwaCE）**，首次實現(xiàn)了**從基因組序列直接預(yù)測單細(xì)胞分辨率下的染色質(zhì)可及性圖譜**。
女媧CE的核心優(yōu)勢包括：
- **跨物種泛化能力**：無需額外訓(xùn)練即可預(yù)測包括人、猴、牛、豬、馬、羊、熊貓在內(nèi)的7種脊椎動物的單細(xì)胞調(diào)控圖譜；
- **高精度預(yù)測**：在人類細(xì)胞中，預(yù)測的調(diào)控元件可及性與實驗測量值高度一致（AUROC > 0.90）；
- **突變效應(yīng)預(yù)測**：能夠準(zhǔn)確預(yù)測非編碼區(qū)突變對細(xì)胞類型特異性表觀修飾和基因表達(dá)的影響；
- **合成生物學(xué)應(yīng)用**：模型可預(yù)測合成DNA序列的功能，為設(shè)計具有特定調(diào)控功能的基因元件提供理論支持。
在一項功能驗證實驗中，女媧CE預(yù)測出一個**鐮刀型貧血癥的治愈性位點（HBG1-68:A>G）**，通過基因編輯后，成功實現(xiàn)了胎兒血紅蛋白表達(dá)水平的顯著提升。這是**首次在人體細(xì)胞中驗證AI設(shè)計的非編碼區(qū)治愈性位點**，標(biāo)志著基因組AI模型邁入精準(zhǔn)功能預(yù)測的新階段。
與國際前沿模型的比較：女媧CE展現(xiàn)強(qiáng)大優(yōu)勢
與當(dāng)前國際領(lǐng)先的基因組AI模型相比，女媧CE展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢：
- **無需依賴ENCODE復(fù)雜數(shù)據(jù)集**，僅基于高質(zhì)量單細(xì)胞圖譜即可實現(xiàn)預(yù)測；
- **涵蓋更多在體細(xì)胞類型**，突破了傳統(tǒng)模型在細(xì)胞類型覆蓋上的局限；
- **專為脊椎動物設(shè)計**，相較斯坦福與英偉達(dá)研究院開發(fā)的evo2模型，更適用于復(fù)雜多細(xì)胞生物；
- **計算效率高**：采用分段式掃描策略，在降低計算資源消耗的同時，為后續(xù)調(diào)控元件相互作用建模提供基礎(chǔ)。
應(yīng)用前景：從基礎(chǔ)研究到臨床與農(nóng)業(yè)(http://www.weberwork.com/sell/l_33/)的廣泛轉(zhuǎn)化
這項研究不僅在技術(shù)與模型層面實現(xiàn)突破，也為多個領(lǐng)域帶來了深遠(yuǎn)影響：
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