2025年8月13日，國(guó)際頂級(jí)期刊《**Nature**》發(fā)表了一項(xiàng)顛覆性研究——《**Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states**》，為細(xì)胞免疫療法注入了全新想象。來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，通過(guò)構(gòu)建一個(gè)“**正交細(xì)胞因子受體平臺(tái)**”，成功將T細(xì)胞“重編程”為前所未見(jiàn)的混合功能狀態(tài)，甚至讓“免疫刺客”學(xué)會(huì)了“前線步兵”的吞噬技能，為下一代抗癌療法打開(kāi)了“潘多拉魔盒”。
**“加密通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)”：精準(zhǔn)操控T細(xì)胞的“萬(wàn)能鑰匙”**
T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的“特種兵”，但傳統(tǒng)免疫療法常陷入“誤傷友軍”或“火力不足”的困境。例如，曾被寄予厚望的白細(xì)胞介素-2（IL-2）療法，雖能激活抗癌T細(xì)胞，卻也會(huì)“一視同仁”地刺激抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），導(dǎo)致療效大打折扣，且引發(fā)全身性毒副作用。
這就像戰(zhàn)場(chǎng)上，指揮官只能通過(guò)全國(guó)廣播發(fā)布命令——敵我雙方都聽(tīng)到了，結(jié)果混亂不堪。
為解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套名為“**正交細(xì)胞因子受體系統(tǒng)**”的精密工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。他們對(duì)IL-2及其受體IL-2Rβ進(jìn)行基因改造，創(chuàng)造出一對(duì)自然界中不存在的“專(zhuān)屬配對(duì)”：
- **正交IL-2（oIL-2）**：只能被改造后的受體識(shí)別，無(wú)法激活體內(nèi)任何天然受體；
- **正交IL-2Rβ（oIL-2Rβ）**：只響應(yīng)oIL-2，對(duì)天然IL-2“無(wú)動(dòng)于衷”。
這套“鑰匙與鎖”系統(tǒng)，使研究人員能夠?qū)?ldquo;鎖”（oIL-2Rβ基因）通過(guò)基因工程**僅安裝在特定T細(xì)胞上**。隨后，當(dāng)注入“鑰匙”（oIL-2）時(shí)，**只有這些“天選之T細(xì)胞”被激活**，完美規(guī)避了脫靶效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)加密通訊”。
**模塊化“樂(lè)高”：為T(mén)細(xì)胞定制“信號(hào)語(yǔ)言”**
這項(xiàng)技術(shù)的真正突破在于其**模塊化設(shè)計(jì)**。研究人員保留了oIL-2Rβ的胞外識(shí)別部分，卻將其胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（ICD）替換為**來(lái)自其他細(xì)胞因子受體的ICD**，如干擾素、IL-10、甚至通常不與T細(xì)胞結(jié)合的粒細(xì)胞集落刺激因子受體（GCSFR）。
由于T細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)“共同γ鏈”（γc），這一改造受體能與γc強(qiáng)制配對(duì)，形成自然界中從未存在的“合成受體對(duì)”。當(dāng)oIL-2激活該受體時(shí)，便會(huì)啟動(dòng)**全新的信號(hào)通路**。
實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其精準(zhǔn)性：
- 換上IL-10受體ICD → 激活STAT3信號(hào)；
- 換上干擾素受體ICD → 激活STAT1信號(hào)。
這如同為T(mén)細(xì)胞安裝了“語(yǔ)言翻譯器”，使其能理解并響應(yīng)原本屬于其他免疫細(xì)胞的“指令”。
**T細(xì)胞的“七十二變”：從“刺客”到“全能戰(zhàn)士”**
最令人震撼的發(fā)現(xiàn)是：**T細(xì)胞可以被重編程，獲得髓系細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）的功能**——尤其是**吞噬能力**。
**1. 基因?qū)用娴?ldquo;身份轉(zhuǎn)變”**
研究人員將GCSFR的ICD嫁接到T細(xì)胞上，構(gòu)建出“oGCSFR T細(xì)胞”。在黑色素瘤小鼠模型中，這類(lèi)細(xì)胞展現(xiàn)出強(qiáng)大抗腫瘤活性，**8只中有2只實(shí)現(xiàn)腫瘤完全清除**。
單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示了一個(gè)名為“C6”的獨(dú)特亞群，其中**超90%為oGCSFR T細(xì)胞**。該亞群基因表達(dá)譜呈現(xiàn)典型的**髓系特征**：NFIC、MAF、MAFB等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子顯著上調(diào)，33%差異基因與吞噬、趨化等功能相關(guān)。
**2. 表型層面的“跨界偽裝”**
體外培養(yǎng)48小時(shí)后，這些T細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)髓系標(biāo)志物：
- **CD11b**（Mac-1）、**CD14**、**CD64**（FcγRI）；
- 甚至**39%的細(xì)胞表達(dá)中性粒細(xì)胞標(biāo)志物Gr-1**。
它們?nèi)允荂D8+ T細(xì)胞，卻“披上了巨噬細(xì)胞的外衣”。
**3. 功能層面的“實(shí)戰(zhàn)突破”**
- **吞噬細(xì)菌**：oGCSFR T細(xì)胞能高效吞噬大腸桿菌顆粒和活的李斯特菌（Listeria），而普通T細(xì)胞無(wú)此能力。
- **吞噬癌細(xì)胞**：在抗體存在下，它們能通過(guò)**抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用**（ADCP）清除被抗體標(biāo)記的淋巴瘤細(xì)胞，效率媲美專(zhuān)業(yè)巨噬細(xì)胞。
**“雙重打擊”：下一代細(xì)胞療法的“超級(jí)戰(zhàn)士”**
這種“T-髓系”融合細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了免疫治療的“雙管齊下”：
1. **TCR精準(zhǔn)殺傷**：通過(guò)T細(xì)胞受體直接識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞；
2. **抗體協(xié)同吞噬**：與單抗藥物（如利妥昔單抗）聯(lián)用，吞噬被抗體標(biāo)記的癌細(xì)胞，清除“殘余勢(shì)力”。
這不僅打破了“T細(xì)胞與髓系細(xì)胞譜系不可逾越”的傳統(tǒng)認(rèn)知，更開(kāi)創(chuàng)了**細(xì)胞重編程治療**的新范式。
**未來(lái)展望：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的“超級(jí)T細(xì)胞”**
這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)超技術(shù)本身：
- **精準(zhǔn)可控**：通過(guò)“正交系統(tǒng)”實(shí)現(xiàn)時(shí)空特異性調(diào)控；
- **功能可編程**：如同“樂(lè)高積木”，可定制T細(xì)胞功能；
- **協(xié)同治療**：與現(xiàn)有抗體療法形成“組合拳”。
未來(lái)，科學(xué)家或可設(shè)計(jì)出“抗衰老化”、“抗纖維化”甚至“組織修復(fù)型”T細(xì)胞，用于治療自身免疫病、纖維化疾病乃至器官損傷。
