2025年8月6日，斯坦福大學(xué)、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、麥吉爾大學(xué)及阿卜杜拉國王科技大學(xué)的聯(lián)合研究團隊在國際權(quán)威期刊《自然》（Nature）發(fā)表題為《NSD2 inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers》的研究論文，揭示了一種針對難治性癌癥的新型表觀遺傳治療策略。

 

該研究系統(tǒng)評估了多種臨床級小分子NSD2抑制劑（NSD2i），證實其可通過高選擇性、納摩爾級別的藥理活性有效靶向NSD2蛋白。結(jié)構(gòu)解析顯示，NSD2i通過競爭性結(jié)合S-腺苷甲硫氨酸（SAM）位點，并采用雙通道阻斷機制，特異性抑制NSD2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，從而干擾其催化功能。

 

在KRAS驅(qū)動的肺癌和胰腺癌模型中，NSD2i持續(xù)干預(yù)可顯著逆轉(zhuǎn)異常升高的H3K36二甲基化（H3K36me2）狀態(tài)，恢復(fù)由H3K27三甲基化（H3K27me3）介導(dǎo)的基因沉默區(qū)域，重塑染色質(zhì)可塑性，進(jìn)而關(guān)閉促癌基因表達(dá)程序。實驗結(jié)果表明，NSD2i能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并在患者來源的異種移植（PDX）模型中顯著遏制腫瘤生長。

 

更值得注意的是，在晚期自發(fā)性KRASG12C突變小鼠模型中，NSD2i表現(xiàn)出與KRASG12C抑制劑Sotorasib相當(dāng)?shù)纳嫜娱L效果，且安全性良好。而當(dāng)NSD2i與Sotorasib聯(lián)合使用時，二者展現(xiàn)出顯著協(xié)同效應(yīng)，不僅實現(xiàn)腫瘤大幅消退甚至完全清除，還極大延長了動物生存期，療效遠(yuǎn)超任一單藥治療。

 

該研究首次系統(tǒng)闡明了NSD2–H3K36me2信號軸在胰腺癌和肺癌中的關(guān)鍵作用，提出通過表觀遺傳重編程治療KRAS驅(qū)動腫瘤的新路徑，并為推進(jìn)NSD2抑制劑與KRAS抑制劑聯(lián)合療法進(jìn)入臨床試驗提供了堅實的科學(xué)依據(jù)。