2025年8月18日，哥倫比亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表題為《De novo design of a peptide modulator to reverse sodium channel dysfunction linked to cardiac arrhythmias and epilepsy》的重磅研究，首次利用人工智能從頭設(shè)計(jì)出一種僅由21個(gè)氨基酸組成的微型蛋白——ELIXIR，成功“修復(fù)”導(dǎo)致心律失常與癲癇的鈉離子通道功能障礙，為治療多種電生理疾病開(kāi)辟了革命性路徑。
“電信號(hào)開(kāi)關(guān)”失靈：心律失常與癲癇的共同根源
電壓門(mén)控鈉離子通道（NaV）是人體電信號(hào)傳導(dǎo)的“啟動(dòng)開(kāi)關(guān)”，其快速激活與失活控制著心肌收縮和神經(jīng)元放電。然而，當(dāng)基因突變（如SCN5A、SCN8A）或病理狀態(tài)（如心力衰竭、缺血）破壞其“自動(dòng)關(guān)閉”機(jī)制時(shí)，通道無(wú)法正常失活，產(chǎn)生異常增大的持續(xù)性鈉電流（INaL），導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度興奮。
這一“電生理故障”是多種嚴(yán)重疾病的共同基礎(chǔ)：在心臟，它可引發(fā)致命性心律失常和長(zhǎng)QT綜合征；在大腦，則可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。傳統(tǒng)藥物如雷諾嗪雖能抑制INaL，但往往“不分?jǐn)澄?rdquo;，同時(shí)削弱正常鈉電流，影響心臟和神經(jīng)功能，且對(duì)某些突變無(wú)效，臨床應(yīng)用受限。
AI設(shè)計(jì)“智能補(bǔ)丁”：從百萬(wàn)構(gòu)型中“幻想”出ELIXIR
面對(duì)這一難題，研究團(tuán)隊(duì)提出一個(gè)大膽設(shè)想：能否像軟件打補(bǔ)丁一樣，為故障的離子通道設(shè)計(jì)一個(gè)“分子級(jí)修復(fù)工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)”？
他們基于NaV通道的高分辨率結(jié)構(gòu)，運(yùn)用先進(jìn)的蛋白質(zhì)計(jì)算設(shè)計(jì)平臺(tái)AfDesign，對(duì)數(shù)百萬(wàn)種多肽構(gòu)型進(jìn)行虛擬篩選與優(yōu)化。最終，一個(gè)名為ELIXIR（engineered late-current inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)or X by inactivation-gate release）的微型多肽脫穎而出——它僅由21個(gè)氨基酸組成，卻具備精準(zhǔn)修復(fù)能力。
ELIXIR的作用機(jī)制精巧而高效：它能特異性地結(jié)合到NaV1.5通道的羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD），通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性干擾，釋放被“卡住”的失活門(mén)（inactivation gate, IG），從而恢復(fù)通道的正常關(guān)閉功能。實(shí)驗(yàn)顯示，ELIXIR以亞微摩爾級(jí)的高親和力結(jié)合靶點(diǎn)，且僅作用于病理狀態(tài)下的異常INaL，對(duì)正常生理電流幾乎無(wú)影響，實(shí)現(xiàn)了真正的“精準(zhǔn)修復(fù)”。
逆轉(zhuǎn)疾病表型：從細(xì)胞到動(dòng)物模型的全面驗(yàn)證
研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)疾病模型中驗(yàn)證了ELIXIR的強(qiáng)大功效：
在細(xì)胞層面：ELIXIR使多種致病突變（如ΔKPQ、F1759A）引起的INaL降低3至12倍，顯著恢復(fù)正常電生理特性。
在心臟模型中：在心力衰竭小鼠和長(zhǎng)QT綜合征細(xì)胞模型中，ELIXIR有效穩(wěn)定心律，縮短異常延長(zhǎng)的動(dòng)作電位時(shí)程，防止心律失常發(fā)生。
在神經(jīng)系統(tǒng)中：在癲癇相關(guān)的SCN8A突變神經(jīng)元模型中，ELIXIR顯著減少“去極化阻滯”，抑制神經(jīng)元過(guò)度興奮，恢復(fù)正常的動(dòng)作電位發(fā)放。
開(kāi)創(chuàng)性突破：為“設(shè)計(jì)生命”治療疾病鋪平道路
這項(xiàng)研究具有里程碑意義：
首次實(shí)現(xiàn)AI驅(qū)動(dòng)的離子通道“功能修復(fù)”：不同于傳統(tǒng)抑制劑，ELIXIR是一種“功能矯正器”，直接修復(fù)通道的失活機(jī)制。
高度選擇性與安全性：僅靶向致病性INaL，避免干擾正常生理功能。
跨器官治療潛力：同一分子同時(shí)在心臟和大腦中發(fā)揮作用，為共病患者提供統(tǒng)一治療方案。
該研究不僅為心律失常、癲癇、慢性疼痛等離子通道病提供了極具前景的治療候選藥物，更證明了從頭蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)（de novo protein design）在合成生物學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療中的巨大潛力。ELIXIR的誕生，標(biāo)志著我們正從“用藥對(duì)抗疾病”邁向“設(shè)計(jì)分子修復(fù)生命”的新時(shí)代。
