2025年9月15日，一項發(fā)表于《Nature Immunology》的重磅研究，為膿毒癥、自身免疫病等失控性炎癥疾病的治療帶來了全新希望。由大坪醫(yī)院創(chuàng)傷與化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)中毒全國重點實驗室（現(xiàn)中國科學(xué)院成都生物研究所）王淦研究員、昆明市延安醫(yī)院孟平副研究員與大坪醫(yī)院曾靈研究員領(lǐng)銜的聯(lián)合團(tuán)隊，通過人工智能（AI）從頭設(shè)計出一種名為SK56的多肽，能夠特異性阻斷細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者——GSDMD-NT孔道，顯著延緩細(xì)胞死亡并抑制炎癥風(fēng)暴。
這項研究不僅挑戰(zhàn)了“焦亡一旦啟動即不可逆”的傳統(tǒng)認(rèn)知，更標(biāo)志著AI驅(qū)動的精準(zhǔn)蛋白設(shè)計正成為攻克“不可成藥”靶點的強大武器。
一、細(xì)胞焦亡：炎癥風(fēng)暴的“導(dǎo)火索”
細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種高度促炎性的程序性細(xì)胞死亡方式，由炎性小體激活后，caspase蛋白酶切割gasdermin D（GSDMD），釋放其N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT）。后者在細(xì)胞膜上寡聚成孔，導(dǎo)致細(xì)胞破裂，釋放大量IL-1β、IL-18等促炎因子，引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”。
這一過程在膿毒癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病中起核心推動作用。然而，GSDMD-NT形成的跨膜孔道結(jié)構(gòu)復(fù)雜，傳統(tǒng)小分子藥物難以靶向，長期被視為“不可成藥”靶點。
二、AI破局：從頭設(shè)計“孔道阻斷者”SK56
為攻克這一難題，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種基于Transformer架構(gòu)的生成式AI模型——TransForPep。該模型能模擬蛋白質(zhì)-多肽相互作用界面的原子級動態(tài)，進(jìn)行虛擬多肽篩選與優(yōu)化，從海量化學(xué)空間中“生成”而非“篩選”潛在候選分子。
通過TransForPep，團(tuán)隊成功從頭設(shè)計出多肽SK56，其可高親和力、高選擇性地結(jié)合GSDMD-NT孔道，物理性阻斷離子和細(xì)胞因子的外泄，從而“延緩”而非完全阻止焦亡過程。
三、機制突破：延緩而非阻斷，開啟“可控炎癥”新范式
SK56的作用機制展現(xiàn)出三大關(guān)鍵特性：
靶向精準(zhǔn)，不影響上游信號
SK56不干擾GSDMD或IL-1β的蛋白酶切割過程，僅作用于焦亡的“最后一步”——孔道功能，避免了對免疫系統(tǒng)整體功能的過度抑制。
延緩焦亡，減輕炎癥擴散
在巨噬細(xì)胞和人外周血白細(xì)胞中，SK56顯著延緩了細(xì)胞膜穿孔和細(xì)胞因子釋放。在類器官-巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型中，它有效阻止了焦亡從單個細(xì)胞向整個肺泡類器官的“連鎖擴散”。
保護(hù)線粒體，維持細(xì)胞功能
SK56可進(jìn)入焦亡細(xì)胞，抑制GSDMD-NT誘導(dǎo)的線粒體損傷，延長細(xì)胞“功能存活期”，為免疫系統(tǒng)調(diào)控爭取時間。
這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了“焦亡不可逆”的傳統(tǒng)觀念，提出“延緩焦亡窗口期”可能成為治療新策略。
四、療效驗證：從細(xì)胞到動物，全面抑制炎癥
研究團(tuán)隊在多個模型中驗證了SK56的治療潛力：
體外實驗：顯著抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放；
類器官模型：保護(hù)人肺泡類器官免受焦亡擴散導(dǎo)致的大面積死亡；
膿毒癥小鼠模型：
脂多糖（LPS）攻擊模型：顯著提高存活率；
盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）模型（更貼近臨床的膿毒癥模型）：有效防止動物死亡，減輕器官損傷。
這些結(jié)果表明，SK56在復(fù)雜體內(nèi)環(huán)境中仍具有強大抗炎和保護(hù)作用。
五、臨床意義：為多種炎癥疾病提供“通用型”治療新選擇
SK56的獨特機制使其具備廣泛的應(yīng)用前景：
膿毒癥：在感染已發(fā)生、炎癥啟動后仍可干預(yù)，突破現(xiàn)有治療的時間窗口限制；
慢性炎癥性疾?。喝珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、IBD，可在不完全抑制免疫的前提下控制炎癥；
自身免疫?。赫{(diào)節(jié)異常的免疫活化，減少組織損傷；
器官損傷保護(hù)：在心肌缺血、腦卒中等伴隨焦亡的疾病中具潛在價值。
六、未來展望：AI+生物藥，開啟“智能設(shè)計”新時代
該研究不僅貢獻(xiàn)了一個極具潛力的候選藥物SK56，更展示了AI在生物藥開發(fā)中的革命性力量：
突破“不可成藥”靶點：為靶向蛋白-蛋白相互作用、跨膜孔道等傳統(tǒng)難題提供新路徑；
加速藥物發(fā)現(xiàn)周期：從“試錯篩選”邁向“理性設(shè)計”；
個性化治療潛力：未來或可針對不同疾病特征定制多肽序列。
研究團(tuán)隊表示，下一步將推進(jìn)SK56的藥代動力學(xué)優(yōu)化與臨床前安全性評估，為進(jìn)入人體試驗奠定基礎(chǔ)。
