2025年9月10日，《Nature》發(fā)表一項里程碑研究——《Human gastroids to model regional patterning in early stomach development》，首次在體外重現(xiàn)了人類胃在胚胎發(fā)育早期的功能分區(qū)過程，并揭示了一個顛覆性發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)組織并非胃的“配角”，而是決定胃底與胃竇分化的“幕后指揮家”。
這項研究由美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心等機構(gòu)聯(lián)合完成，通過構(gòu)建一種前所未有的多譜系“類胃囊”（gastroid）模型，突破了傳統(tǒng)類器官的局限，為理解器官發(fā)育、先天畸形乃至再生醫(yī)學(xué)打開了全新視野。
一、傳統(tǒng)“迷你胃”的困境：缺少“社區(qū)”的城堡
過去十余年，胃類器官（gastric organoids）已成為研究胃上皮生物學(xué)的重要工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)。其構(gòu)建流程通常如下：
從人類多能干細(xì)胞（hPSCs）誘導(dǎo)為定型內(nèi)胚層（definIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ive endoderm）；
進一步分化為胃前體細(xì)胞；
在三維基質(zhì)中形成僅含上皮細(xì)胞的“迷你胃”。
這些模型能模擬胃上皮的形態(tài)與部分功能，卻始終無法解決一個核心難題：它們無法自發(fā)形成胃底（fundus）與胃竇（antrum）的功能分區(qū)。
就像一座只有外墻的樂高城堡——結(jié)構(gòu)完整，卻無內(nèi)部房間劃分。
真實器官發(fā)育的本質(zhì)是自組織（self-organization）：多種細(xì)胞類型協(xié)同互動，通過復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，自發(fā)形成有序結(jié)構(gòu)。而傳統(tǒng)類器官僅包含內(nèi)胚層來源的上皮細(xì)胞，缺失了發(fā)育過程中至關(guān)重要的“鄰居”——
中胚層：提供間充質(zhì)支持與生長因子；
外胚層：衍生出神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)控器官功能。
研究人員開始質(zhì)疑：是否正是這些“缺席者”，導(dǎo)致了類器官無法重現(xiàn)真實的發(fā)育圖景？
二、革命性突破：三胚層“類胃囊”的誕生
為還原真實的發(fā)育微環(huán)境，研究團隊打破“純化至上”的傳統(tǒng)思路，提出一個大膽假設(shè)：必須讓所有細(xì)胞譜系共同參與，才能演繹出生理性的器官發(fā)育。
他們設(shè)計了一種全新的培養(yǎng)策略：
不分離、不純化：將多能干細(xì)胞直接聚集成胚狀體（embryoid bodies）；
三向誘導(dǎo)：在早期階段施加特定信號，引導(dǎo)其同時分化為內(nèi)胚層、中胚層和神經(jīng)外胚層前體細(xì)胞；
自組織出芽：這些多譜系細(xì)胞在二維平面上自組織，部分區(qū)域隆起并“出芽”，形成中空球體；
三維培養(yǎng)：將出芽結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移至三維基質(zhì)中，發(fā)育為“類胃囊”（gastroid）。
這一過程，如同將建筑(http://www.weberwork.com/sell/l_27/)師、結(jié)構(gòu)工程師和電氣(http://www.weberwork.com/sell/l_24/)工程師同時請到工地，讓他們從地基開始協(xié)同建造。
三、驚人發(fā)現(xiàn)：胃的“南北分區(qū)”在培養(yǎng)皿中自發(fā)形成
“類胃囊”展現(xiàn)出前所未有的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，包含三大核心組分：
中央上皮囊腔：表達GATA4、SOX2，為胃黏膜雛形；
神經(jīng)組織團塊：富含NESTIN、PAX6陽性神經(jīng)祖細(xì)胞；
外周間充質(zhì)層：提供結(jié)構(gòu)支撐與信號微環(huán)境。
最關(guān)鍵的突破出現(xiàn)在區(qū)域化模式（regional patterning）的觀察中：
研究人員使用PDX1作為胃竇區(qū)域的分子標(biāo)記（胃底為PDX1陰性）。在傳統(tǒng)類器官中，PDX1要么全陰，要么全陽，無法分區(qū)。
而在約50%的類胃囊中，PDX1呈現(xiàn)清晰的“不對稱表達”——囊腔一端PDX1陰性（胃底樣），另一端PDX1陽性（胃竇樣），完美復(fù)現(xiàn)了真實胚胎胃的分子圖譜！
這是人類首次在體外實現(xiàn)胃功能區(qū)的自發(fā)分區(qū)。
四、顛覆性機制：神經(jīng)組織是“分區(qū)指揮官”
更令人震驚的是空間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)團塊幾乎總是緊鄰PDX1陰性的胃底區(qū)域，與小鼠胚胎中迷走神經(jīng)優(yōu)先支配胃底的現(xiàn)象高度一致。
這絕非巧合。研究團隊提出并驗證了一個全新假說：神經(jīng)組織通過分泌特定信號分子，主動誘導(dǎo)鄰近上皮細(xì)胞向胃底分化。
他們通過一系列實驗證實：
物理分離神經(jīng)組織：若將神經(jīng)團塊與上皮分離，分區(qū)現(xiàn)象消失；
條件培養(yǎng)基實驗：含有神經(jīng)細(xì)胞分泌因子的培養(yǎng)液，可誘導(dǎo)上皮向胃底樣分化；
信號通路篩選：初步發(fā)現(xiàn)SHH（Sonic Hedgehog）和WNT信號可能介導(dǎo)這一神經(jīng)-上皮對話。
換言之，神經(jīng)組織并非被動“入駐”胃底，而是主動“劃定”胃底。
五、科學(xué)意義：從“器官發(fā)育”到“再生醫(yī)學(xué)”的范式革新
這項研究的深遠(yuǎn)影響遠(yuǎn)超胃本身：
重新定義器官發(fā)育
器官的區(qū)域化并非僅由上皮細(xì)胞自主決定，而是多胚層協(xié)同、神經(jīng)主導(dǎo)的系統(tǒng)工程。
解釋先天畸形
胃發(fā)育異常（如幽門狹窄、胃轉(zhuǎn)位）可能源(http://www.weberwork.com/sell/l_34/)于早期神經(jīng)分布或信號紊亂，為產(chǎn)前診斷提供新思路。
升級類器官技術(shù)
“多譜系共培養(yǎng)”模式可推廣至腸、肝、肺等器官，構(gòu)建更真實的“類器官2.0”。
再生醫(yī)學(xué)新路徑
未來構(gòu)建人工胃或修復(fù)胃損傷時，必須同時考慮神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建。
