百年難題迎來破局：mRNA技術(shù)瞄準(zhǔn)全球頭號傳染病殺手
2025年9月15日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖期刊《Cell》上發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式研究，題為《Mining the CD4 Antigen Repertoire for Next-Generation Tuberculosis Vaccines》。該研究通過系統(tǒng)挖掘人類CD4 T細(xì)胞識別的抗原庫，開發(fā)出一款三價(jià)mRNA-LNP疫苗，在小鼠模型中不僅顯著增強(qiáng)了傳統(tǒng)卡介苗（BCG）的保護(hù)效果，更在多個(gè)指標(biāo)上實(shí)現(xiàn)超越。
這一突破為終結(jié)結(jié)核病——全球最致命的傳染病——提供了前所未有的希望，也標(biāo)志著mRNA技術(shù)繼新冠疫苗后，在對抗另一重大全球健康威脅中邁出關(guān)鍵一步。
背景：卡介苗的百年孤獨(dú)與疫苗研發(fā)困境
結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起，每年導(dǎo)致超過140萬人死亡，是全球因傳染病致死的首要原因。自1921年問世以來，卡介苗（BCG）是唯一獲批的結(jié)核病疫苗。盡管它在預(yù)防兒童重癥結(jié)核方面有一定效果，但對成人肺結(jié)核的保護(hù)力極不穩(wěn)定（0–80%），且無法預(yù)防潛伏感染向活動性結(jié)核的轉(zhuǎn)化。
過去數(shù)十年，結(jié)核疫苗研發(fā)屢屢受挫，核心瓶頸在于：如何從數(shù)千個(gè)潛在抗原中，精準(zhǔn)篩選出真正能激發(fā)保護(hù)性免疫的“黃金靶點(diǎn)”。
研究策略：從“人類免疫記憶”中尋找答案
為破解這一難題，研究團(tuán)隊(duì)采取了“反向免疫學(xué)”策略——不再盲目猜測抗原，而是從自然感染后成功控制病情的個(gè)體中尋找線索。
他們聚焦于潛伏性結(jié)核感染者（Latent TB Infection, LTBI）：這類人群體內(nèi)存在結(jié)核菌，但免疫系統(tǒng)成功將其“封印”，不發(fā)病、不傳播。研究團(tuán)隊(duì)獲取了這些患者的全基因組規(guī)模CD4 T細(xì)胞反應(yīng)數(shù)據(jù)集，因?yàn)镃D4 T細(xì)胞被公認(rèn)為控制結(jié)核感染的核心免疫力量。
通過分析，他們識別出人類CD4 T細(xì)胞廣泛識別的一系列抗原，并據(jù)此建立了一套在小鼠體內(nèi)系統(tǒng)評估抗原保護(hù)效力的篩選流程，首次實(shí)現(xiàn)了對“人類相關(guān)抗原”在動物模型中的保護(hù)性排序。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：抗原保護(hù)力可排序，且存在“交叉保護(hù)”
研究揭示了多個(gè)重要規(guī)律：
抗原保護(hù)效力存在顯著差異
并非所有免疫原性抗原都能提供保護(hù)。研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中對數(shù)十種候選抗原進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)其保護(hù)效果從“無效”到“強(qiáng)效”不等，且大多數(shù)高效抗原尚未進(jìn)入臨床開發(fā)。
系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的抗原存在免疫交叉反應(yīng)
進(jìn)化上相近的抗原（如PPE/PE家族蛋白）之間表現(xiàn)出交叉反應(yīng)性，提示它們共享關(guān)鍵的CD4 T細(xì)胞表位，這為設(shè)計(jì)廣譜疫苗提供了理論依據(jù)。
突破性成果：三價(jià)mRNA疫苗超越卡介苗
基于篩選結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)精選出三種保護(hù)效力最強(qiáng)的抗原，構(gòu)建了三價(jià)mRNA-LNP疫苗：
PPE20（Rv1387）
EsxG（Rv0287）
PE18（Rv1788）
該疫苗采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，編碼上述三種抗原的mRNA，可在體內(nèi)表達(dá)并激活CD4 T細(xì)胞免疫應(yīng)答。
在多種小鼠結(jié)核病模型中，該疫苗表現(xiàn)出卓越性能：
? 作為加強(qiáng)疫苗：在卡介苗初免基礎(chǔ)上使用該mRNA疫苗加強(qiáng)，顯著提升保護(hù)效果，肺部細(xì)菌負(fù)荷比單獨(dú)使用BCG降低2–3個(gè)數(shù)量級；
? 單獨(dú)使用：甚至在某些模型中優(yōu)于卡介苗，展現(xiàn)出獨(dú)立成苗的潛力；
? 誘導(dǎo)強(qiáng)效T細(xì)胞應(yīng)答：疫苗激發(fā)了高水平的多功能CD4 T細(xì)胞（產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α、IL-2），這是保護(hù)性免疫的關(guān)鍵標(biāo)志。
人類相關(guān)性高：84%暴露者已有免疫反應(yīng)
最令人振奮的是臨床轉(zhuǎn)化潛力：研究發(fā)現(xiàn)，84%的結(jié)核分枝桿菌暴露者（包括潛伏感染者）對這三種抗原之一或多個(gè)產(chǎn)生了天然的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。這意味著：
這些抗原在人類中具有高度免疫原性；
人體免疫系統(tǒng)“認(rèn)可”這些靶點(diǎn)；
該mRNA疫苗極有可能在人類中產(chǎn)生有效保護(hù)。
