這項(xiàng)研究讓我們深入了解了胰腺癌細(xì)胞如何巧妙地避免饑餓并繼續(xù)生長，從而尋找可替代的燃料來源。通常情況下，氧氣、血糖和其他資源都是由血液供應(yīng)(http://www.weberwork.com/sell/)的，但是隨著胰腺腫瘤的快速增長，癌細(xì)胞自身的血液供應(yīng)就會被切斷，使得這些資源變得稀缺。在這種環(huán)境下，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)換燃料的能力就可能導(dǎo)致致命性胰腺癌的發(fā)生。

 

  為了應(yīng)對這種情況，研究人員設(shè)計(jì)了一種特殊的藥物，可預(yù)防胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞進(jìn)行這種燃料轉(zhuǎn)換。癌細(xì)胞能利用谷氨酰胺酶將氨基酸谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，而谷氨酰胺則能作為燃料燃燒，從而維持腫瘤的快速生長。然而，阻斷谷氨酰胺酶的藥物如今已經(jīng)被證明會引發(fā)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)換到其它清除途徑中。

 

  研究人員還轉(zhuǎn)向?qū)racen制藥公司(http://www.weberwork.com/company/)設(shè)計(jì)的DRP-104等實(shí)驗(yàn)療法進(jìn)行研究。DRP-104是一種新型的“前體藥物”形式，能在腫瘤中有限激活，從而克服DON的細(xì)胞毒性問題。而DON的設(shè)計(jì)目的就是通過模擬谷氨酰胺來餓死癌細(xì)胞。與谷氨酰胺酶阻斷劑不同的是，DON能廣泛抑制利用谷氨酰胺的所有代謝通路。在目前針對非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，DRP-104并不能作為燃料進(jìn)行燃燒，而是與谷氨酰胺一樣會附著在相同的酶分子上。

 

  在當(dāng)前的研究中，僅僅DRP-104療法就能減少胰腺癌小鼠模型機(jī)體中的胰腺導(dǎo)管腺癌的生長。更重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，被DRP-104推入代謝危機(jī)中的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞還會通過一種名為胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK，extracellular signal-regulated kinase）的特殊蛋白來增加信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而彌補(bǔ)谷氨酰胺代謝的損失。當(dāng)研究人員將DRP-104與一種能阻斷ERK信號通路的現(xiàn)有藥物曲美替尼（trametinib）結(jié)合時(shí)，相比DRP-104療法而言或許就能改善胰腺癌小鼠模型的生存率。

 

  研究者Alec Kimmelman博士表示，盡管十年來我們在理解癌細(xì)胞如何轉(zhuǎn)換燃料來源方面取得了一定的進(jìn)展，但我們還并不能有效將其轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的療法。但是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新型治療策略，即廣泛靶向作用谷氨酰胺代謝或許能治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌。如果這種方法在臨床試驗(yàn)中被證明是有效的，那么諸如此類藥物或許就能在臨床中進(jìn)行測試，并能讓研究人員觀察到患者的治療結(jié)果得到了相應(yīng)的改善。

 

  未來研究人員還將繼續(xù)尋找和理解谷氨酰胺拮抗作用到底是如何影響胰腺癌的其它適應(yīng)性營養(yǎng)清除機(jī)制，以及是否這種機(jī)制能被靶向作用。這種療法策略的成功取決于在改善治療療效和對正常組織的潛在影響所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性之間獲得謹(jǐn)慎的平衡。綜上，這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究表明，廣泛靶向作用谷氨酰胺代謝或許能作為一種治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌的新型策略，而與ERK信號通路抑制劑進(jìn)行結(jié)合的組合性療法或許就能進(jìn)一步改善患者的治療療效。