該研究進一步證實，TIN通過高表達Acod1來抵抗鐵死亡，從而促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移。敲除Acod1基因后，TIN的存活和積累能力降低，這提高了免疫檢查點阻斷療法治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的效果。當鐵死亡被抑制時，這種增強效果會減弱。

 

  此外，單細胞RNA測序結(jié)果還顯示，人類乳腺癌轉(zhuǎn)移中的中性粒細胞同樣高表達Acod1。這些結(jié)果表明，Acod1是一個有前途的免疫代謝靶點，可以誘導TIN的鐵死亡，并保護瘤外中性粒細胞（它們不表達Acod），從而解決靶向TIN治療腫瘤轉(zhuǎn)移的安全性問題。

 

  轉(zhuǎn)移是導致乳腺癌相關(guān)死亡的主要原因之一。腫瘤浸潤性中性粒細胞（TIN）在促進腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。削弱TIN可能增強癌癥免疫治療效果，但目前在識別TIN中高表達且在瘤外中性粒細胞中表達不足的靶點上仍面臨挑戰(zhàn)。

 

  烏頭酸脫羧酶1（Acod1）催化順式烏頭酸生成衣康酸。Acod1在巨噬細胞中的表達是由病原體感染、Toll樣受體配體和特異性炎癥因子誘導的。衣康酸具有全面的抗炎作用，并發(fā)揮抑制琥珀酸脫氫酶和糖酵解、激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2和ATF3以及抑制NLRP3炎癥小體等作用。大多數(shù)關(guān)于Acod1的研究都集中在巨噬細胞上，而Acod1在中性粒細胞（特別是TIN）中的作用尚不清楚。

 

  這項研究通過單細胞RNA測序技術(shù)比較了小鼠乳腺腫瘤模型中的TIN和循環(huán)中性粒細胞，確定了Acod1是TIN中表達上調(diào)程度最高的代謝酶，并驗證了人類TIN中同樣高表達的Acod1。研究還發(fā)現(xiàn)，通過GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPβ通路激活，Acod1產(chǎn)生衣康酸，從而介導Nrf2依賴的抗鐵死亡防御，并維持TIN的持久性。敲除Acod1抑制了TIN浸潤，限制了腫瘤轉(zhuǎn)移，增強了抗腫瘤T細胞免疫，并提高了免疫檢查點阻斷療法的治療效果。

 

  這些發(fā)現(xiàn)將中性粒細胞免疫代謝重建與轉(zhuǎn)移中的免疫抑制屏障聯(lián)系起來，揭示了TIN如何通過依賴于Acod1的免疫代謝開關(guān)逃脫鐵死亡。此外，有關(guān)TIN如何逃脫鐵死亡以保持存活和免疫抑制的研究結(jié)果，進一步支持了開發(fā)鐵死亡誘導劑來治療癌癥的潛力。這項研究為解決乳腺癌轉(zhuǎn)移問題提供了新的思路和方法。