德國弗萊堡大學(xué)的研究人員在臨床前動物模型中阻止了CAR-T細胞的衰竭，顯著提高了治療效果。這項研究的成果已于2023年11月6日在線發(fā)表在《Nature Immunology》期刊上，論文標(biāo)題為“Harnessing CD3 diversIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)y to optimize CAR T cells”。
CAR的功能就像一種傳感蛋白，T細胞通過它來識別癌細胞表面的特征。人工合成的CAR包含天然T細胞受體（TCR）的部分成分，但結(jié)構(gòu)已大大簡化。CAR只有TCR的四個不同的傳遞可觸發(fā)未經(jīng)修飾的T細胞激活免疫反應(yīng)的信號的亞基中的一個。
論文通訊(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)作者、弗萊堡大學(xué)的Susana Minguet博士解釋說，“藥物監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)上市的CAR都使用所謂的ζ鏈，一旦CAR與癌細胞表面結(jié)合，就會觸發(fā)T細胞特別強烈的激活。T細胞受體的其他三條信號傳導(dǎo)鏈---γ、δ和ε---是否也能用于CAR還沒有得到研究。”
Minguet博士和弗萊堡大學(xué)的Wolfgang Schamel博士正在研究T細胞受體的各種亞基如何傳遞信號以觸發(fā)免疫反應(yīng)。在這項新的研究中，這些作者制造了四種類型的CAR-T細胞，每種都表達一種攜帶這四個信號傳導(dǎo)亞基中一個的CAR，并在白血病小鼠模型中進行了測試。
Schamel解釋說，“令人吃驚的是，臨床應(yīng)用的CAR-T細胞所使用的ζ鏈的抗腫瘤效果低于其他三個結(jié)構(gòu)域：γ、δ和ε鏈。這些結(jié)構(gòu)域?qū)Π籽∧Ｐ椭邪┘毎南Ч黠@更好。”這些作者認為，雖然ζ鏈向T細胞傳遞了強烈的激活信號，但這也會迅速讓它們進入衰竭狀態(tài)。
Minguet解釋說，“這就好像我們讓T細胞以最快的速度跑一場超級馬拉松。”與此相反，在這項新研究中顯示出最佳療效的δ鏈在激活T細胞的同時會觸發(fā)抑制信號。Minguet說，“這能讓T細胞以最佳速度運行。”
Schamel總結(jié)道，“我們的研究結(jié)果表明，使用其他信號結(jié)構(gòu)域之一而不是ζ鏈的CAR可以減輕或避免現(xiàn)有CAR-T細胞療法的缺點。”他們作出結(jié)論：在開發(fā)新的CAR療法時應(yīng)考慮能實現(xiàn)更平衡免疫反應(yīng)的策略。
