江原大學的研究人員在《Mol Cancer.》雜志上發(fā)表了一項題為“Combined inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion of Bcl-2 family members and YAP triggers synthetic lethality in metastatic gastric cancer with RASA1 and NF2 deficiency”的研究。該研究揭示了YAP和Bcl-2家族成員之間的復雜相互作用可能導致合成致命性，為克服耐藥性提供了一種潛在的策略。

 

  研究人員使用基因工程GC小鼠模型進行了無偏倚的體內(nèi)全基因組CRISPR/Cas9敲除(KO)篩選，以確定具有轉(zhuǎn)移抑制作用的基因。通過免疫組織化學(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)分析，研究者發(fā)現(xiàn)YAP和Bcl-2在GC臨床樣本中呈現(xiàn)高表達。在腫瘤球和類器官實驗中，研究人員研究了目標基因的功能貢獻，并測試了針對Bcl-2成員和YAP的小分子抑制劑。

 

  研究發(fā)現(xiàn)，Nf2和Rasa1為轉(zhuǎn)移抑制基因。在臨床上，RASA1突變和低NF2表達定義了一種具有侵襲性特征的轉(zhuǎn)移性GC的獨特分子亞型。NF2和RASA1的缺乏通過協(xié)同擴增腫瘤干細胞(CSCs)中的Wnt和YAP信號，增加體內(nèi)轉(zhuǎn)移和體外腫瘤球形成。

 

  NF2缺乏增強了Bcl-2介導的Wnt信號，使CSCs對YAP抑制產(chǎn)生抗性。這種耐藥性通過同時抑制YAP和Bcl-2實現(xiàn)的合成致死性被抵消。RASA1缺陷通過Bcl-xL放大Wnt通路，導致癌癥的發(fā)生。RASA1突變產(chǎn)生了對Bcl-xL抑制的易感性，但額外的NF2缺失由于YAP激活而賦予了對Bcl-xL抑制的抗性。聯(lián)合抑制Bcl-xL和YAP可協(xié)同抑制RASA1和NF2共缺乏癥患者的腫瘤發(fā)生和體內(nèi)轉(zhuǎn)移。

 

  該研究揭示了由RASA1突變和Nf2缺乏驅(qū)動的胃癌轉(zhuǎn)移的分子機制，并提出了一種新的治療策略，即聯(lián)合抑制Bcl-2家族成員和YAP治療高轉(zhuǎn)移性胃癌。這些研究結(jié)果為進一步研究該方法的臨床相關性和適用性提供了堅實的基礎。