鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅團(tuán)隊(duì)在Journal of ImmunoTherapy of Cancer期刊發(fā)表的論文揭示了一類特征為表達(dá)G蛋白偶聯(lián)受體84（GPR84+）、免疫抑制性極強(qiáng)MDSCs的“犯罪過(guò)程”。這部分MDSCs可以把GPR84經(jīng)外泌體遞送給CD8+T細(xì)胞，進(jìn)而激活CD8+T細(xì)胞的p53信號(hào)通路，讓這些抗癌主力進(jìn)入衰老狀態(tài)。

 

在今年早些時(shí)候發(fā)布的另一篇論文中，張毅團(tuán)隊(duì)已經(jīng)揭示了GPR84是MDSCs的“專屬標(biāo)記”，且與接受免疫治療的食管癌患者不良預(yù)后相關(guān)。而拮抗GPR84則能夠正向重塑免疫微環(huán)境，與免疫治療實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。

 

但故事還沒(méi)有講完整，因?yàn)橛绊慞D-L1表達(dá)似乎不足以完全解釋GPR84+MDSCs極強(qiáng)的免疫抑制性，它們還有什么別的招數(shù)呢？帶著這個(gè)疑問(wèn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始評(píng)估GPR84+MDSCs與腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的相互作用。實(shí)驗(yàn)顯示，將CD8+T細(xì)胞與GPR84+MDSCs共培養(yǎng)后，伴隨著CD8+T細(xì)胞的增殖能力和抗腫瘤活性明顯減弱，CD8+T細(xì)胞中表達(dá)GPR84的比例也同步上升，乃至出現(xiàn)了明顯的耗竭特征；而使CD8+T細(xì)胞過(guò)表達(dá)GPR84，就能在不需要MDSCs介入的狀態(tài)下，誘導(dǎo)非常相似的免疫抑制效應(yīng)，直接敲除GPR84則會(huì)大幅增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

 

研究團(tuán)隊(duì)由此推測(cè)，CD8+T細(xì)胞的GPR84水平上升是導(dǎo)致免疫抑制的重要環(huán)節(jié)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些GPR84確實(shí)是來(lái)自MDSCs：在共培養(yǎng)前后，CD8+T細(xì)胞內(nèi)的GPR84 mRNA水平并無(wú)顯著變化，即排除了MDSCs誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞自身合成GPR84的可能性，而GPR84的傳遞是通過(guò)外泌體實(shí)現(xiàn)的，CD8+T細(xì)胞接收到的是已合成完畢的GPR84蛋白。

 

對(duì)CD8+T細(xì)胞的基因表達(dá)分析顯示，收到外泌體中的GPR84后，CD8+T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)和富集的主要是p53信號(hào)通路，這會(huì)使CD8+T細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，特征是細(xì)胞表面CD27、CD28表達(dá)陰性，而CD57、KLRG1表達(dá)陽(yáng)性，且衰老標(biāo)志物β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色陽(yáng)性，CD8+T細(xì)胞甚至還出現(xiàn)了端粒長(zhǎng)度的明顯縮短。

 

而在p53基因敲除（Trp53–/–）小鼠中，與MDSCs共培養(yǎng)的CD8+T細(xì)胞就不會(huì)被誘導(dǎo)進(jìn)入衰老狀態(tài)，證實(shí)了p53信號(hào)通路的關(guān)鍵作用，而導(dǎo)致衰老相關(guān)損傷的還有GPR84+MDSCs大量生成的活性氧（ROS），ROS會(huì)與p53信號(hào)通路共同激活DNA損傷通路導(dǎo)致免疫抑制，甚至直接要了CD8+T細(xì)胞的小命。

 

最后就是用外部數(shù)據(jù)，初步證實(shí)GPR84+MDSCs在人類癌癥患者中的作用了：來(lái)自癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）的數(shù)據(jù)顯示，肺腺癌/鱗癌及皮膚黑色素瘤中的GPR84表達(dá)水平，均與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度和患者生存呈負(fù)相關(guān)，但GPR84+CD8+T細(xì)胞與GPR84+MDSCs的水平呈正相關(guān)；此外，GPR84+CD8+T細(xì)胞還多見(jiàn)于化療耐藥患者，針對(duì)GPR84+MDSCs還可能破解耐藥。

 

這次研究補(bǔ)全的GPR84+MDSCs免疫抑制證據(jù)鏈，無(wú)疑為臨床干預(yù)提供了新的機(jī)遇。未來(lái)的針對(duì)性療法不僅可以靶向GPR進(jìn)行拮抗，還可以將GPR84+MDSCs介導(dǎo)免疫抑制的外泌體作為靶點(diǎn)，斬?cái)嗨鼈儔褐艭D8+T細(xì)胞的黑手。