近日，來自海南大學的研究者們在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志上發(fā)表了題為“Identification of a natural PLA2 inhibIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)or from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD”。
treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1a/XBP-1s axis and JNK signaling”的文章，該研究揭示了從海洋真菌曲霉c1中篩選出一種天然PLA2抑制劑用于MAFLD治療，該藥物通過抑制IRE-1a/XBP-1s軸和JNK信號通路來抑制脂毒性。
脂毒性是啟動和加重肝臟損傷的關鍵因素，并參與代謝相關脂肪肝(MAFLD)的發(fā)展。然而，關于脂毒性抑制劑的報道很少。在本研究中，研究者從海洋真菌曲霉中鑒定出一種天然的抗脂毒性候選菌株HN-001.C1。
HN-001劑量和時間依賴地逆轉(zhuǎn)棕櫚酸(PA)誘導的肝細胞死亡。這種保護與IRE-1a介導的XBP-1剪接抑制有關，從而導致XBP-1S核轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的抑制。XBP-1S基因敲除可減輕XBP-1S基因敲除后肝細胞的脂毒性，而HN-001對XBP-1S基因敲除肝細胞的脂毒性無明顯改善作用。
值得注意的是，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和脂毒性的改善與PLA2有關。HN-001和PLA2抑制劑MAFP均可抑制PLA2活性，降低溶血磷脂酰膽堿(LPC)水平，從而減輕脂毒性。相反，過表達PLA2導致脂毒性加重，削弱了HN-001的抗脂毒性作用。此外，HN-001治療抑制了下游促凋亡的JNK通路。體內(nèi)慢性給藥HN-001(Ip)。
可減輕小鼠的所有MAFLD癥狀，包括肝臟脂肪變性、肝臟損傷、炎癥和纖維化。這些作用與PLA2/ire-1a/XBP-1s軸和JNK信號抑制有關。這些數(shù)據(jù)表明，HN-001具有治療MAFLD的潛力，因為它抑制了脂毒性，并為開發(fā)抗MAFLD候選藥物提供了天然的結(jié)構(gòu)基礎。
總體而言，本研究數(shù)據(jù)集中表明，HN-001通過減少肝臟脂肪變性、脂肪毒性、肝臟損傷、炎癥和肝臟纖維化來減輕MAFLD。這些療效符合潛在的MAFLD/NASH新藥的推薦標準。分子作用模式包括抑制脂毒性，這與NASH的發(fā)病機制相一致。這些有益的作用是通過抑制IRE-1a/XBP-1S軸和JNK途徑推動的。
