味覺，作為人類感知世界的重要維度之一，其重要性不言而喻，與視覺、觸覺及嗅覺等感官功能并列，深刻影響著我們的日常生活?？茖W界已明確，人類基本味覺包括酸、甜、苦、鮮、咸五種，其中苦味、甜味與鮮味的感知依賴于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）介導，而酸味與咸味則主要通過離子通道傳遞。特別地，苦味受體家族擁有25名成員，它們在味蕾細胞中高度表達，不僅幫助人們辨識食物風味，還扮演著識別并避免潛在有害物質(zhì)的角色。
近年來，研究發(fā)現(xiàn)苦味受體的分布遠不止于口腔，它們在腦、腸道、生殖系統(tǒng)及胰腺等外周組織中同樣表現(xiàn)出高表達特性，且與多種生理病理過程緊密相連，如免疫應答、牙周健康、呼吸道功能、肥胖控制、腫瘤發(fā)展以及人體與微生物的相互作用，彰顯了其作為藥物靶點的巨大潛力。
2024年7月5日，來自中科中山藥物創(chuàng)新研究院、中國科學院上海藥物研究所的多個科研團隊在《Cell Research》期刊上發(fā)表了一項突破性成果，揭示了苦味受體TAS2R14的獨特激活機制及其與G蛋白的精細組裝過程。該研究聚焦于非甾體抗炎藥氟芬那酸的衍生物Compound 28.1（Cpd 28.1），展示了該化合物如何結(jié)合TAS2R14并分別激活Ggust和Gi兩種G蛋白，其結(jié)構(gòu)解析精度高達2.89和2.7埃，為理解苦味感知的分子基礎(chǔ)提供了新視角。
研究發(fā)現(xiàn)，Cpd 28.1不僅能激活Ggust這一味覺特異的G蛋白，還意外地展現(xiàn)出對Gi2的顯著招募能力，提示TAS2R14在口腔外周組織中可能通過Gi介導的信號通路執(zhí)行特定生理功能。更引人注目的是，TAS2R14具備一個獨特的胞內(nèi)口袋，用于容納Cpd 28.1，而其正構(gòu)口袋中則存在膽固醇與Cpd 28.1的混合態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認知，揭示了雙口袋配體識別模式的復雜性。
具體而言，Cpd 28.1在TAS2R14-Ggust復合物中更傾向占據(jù)正構(gòu)口袋，形成胞內(nèi)、胞外雙口袋識別模式；而在TAS2R14-Gi復合物中，正構(gòu)口袋則更傾向于結(jié)合膽固醇，這種差異可能與配體多樣性和下游G蛋白的特異性有關(guān)。此外，研究還強調(diào)了受體內(nèi)部芳香氨基酸殘基簇構(gòu)成的疏水網(wǎng)絡(luò)對受體激活的關(guān)鍵作用，以及Ggust和Gi與受體相似的偶聯(lián)模式，均通過特定的疏水口袋和相互作用界面穩(wěn)定受體-G蛋白復合物。
此項研究不僅深化了我們對TAS2R14配體識別、受體激活及G蛋白偶聯(lián)機制的理解，還為基于結(jié)構(gòu)的偏向性藥物設(shè)計和多口袋靶向策略提供了寶貴的參考。特別是Cpd 28.1作為完全激動劑，展示了其獨特的雙口袋識別能力，為未來藥物開發(fā)開辟了新的方向。
