近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所段佳團(tuán)隊(duì)與徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）期刊上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，題為《Structural Basis for Hormone RecognIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)ion and Distinctive Gq Protein Coupling by the Kisspeptin Receptor》。該研究通過(guò)解析Gq偶聯(lián)的KISS1R受體與內(nèi)源性多肽KP-10及其類似物TAK-448的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，深入揭示了KISS1R在生殖調(diào)控中的分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新型生殖和癌癥治療藥物提供了重要依據(jù)。

 

KISS1R受體作為下丘腦-垂體-性腺軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其信號(hào)通路對(duì)于維持正常的生殖功能至關(guān)重要。然而，內(nèi)源性配體kisspeptin（如KP-10）在體內(nèi)易被降解，限制了其作為治療藥物的潛力。為了克服這一難題，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了更加穩(wěn)定且有效的KISS1R激動(dòng)劑，如TAK-448，這些化合物在動(dòng)物模型中已展現(xiàn)出治療生殖障礙的顯著效果。

 

本研究利用高分辨率的冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了KISS1R受體與KP-10及TAK-448的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了多肽激動(dòng)劑與受體的相互作用細(xì)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，KISS1R的外周環(huán)在受體激活過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，而TAK-448之所以在激活效力上優(yōu)于KP-10，部分原因在于其與受體結(jié)合后形成的特定構(gòu)象。此外，KISS1R的TM6區(qū)域在受體內(nèi)側(cè)展示了獨(dú)特的角度偏離，這是其與Gq蛋白偶聯(lián)的重要特征之一。

 

該研究還強(qiáng)調(diào)了KISS1R受體TM5-ICL3-TM6區(qū)域在下游Gq偶聯(lián)中的關(guān)鍵作用，揭示了這一區(qū)域如何通過(guò)特定的殘基與配體相互作用，進(jìn)而激活受體并引發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)KISS1R受體激活機(jī)制的理解，也為未來(lái)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供了寶貴的指導(dǎo)。

 

該研究成果對(duì)于生殖和癌癥治療領(lǐng)域具有重要意義。通過(guò)深入了解KISS1R受體的分子機(jī)制，科學(xué)家們可以設(shè)計(jì)出更加精準(zhǔn)、有效的靶向治療藥物，以應(yīng)對(duì)生殖障礙和某些類型癌癥的挑戰(zhàn)。此外，該研究還促進(jìn)了冷凍電鏡技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。

 

本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)以及上海市等多個(gè)項(xiàng)目的資助和支持。同時(shí)，上海市高峰電鏡中心也為研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集工作提供了重要幫助。