近日，來自Scripps研究所的研究人員在國際雜志《Molecular Cell》上發(fā)表了一篇題為“Redirecting the pioneering function of FOXA1 wIT(http://www.weberwork.com/sell/l_25/)h covalent small molecules”的研究報告。研究中，科學(xué)家們識別出了一種與FOXA1（叉頭盒蛋白1）相互作用的小分子，并揭示了它們之間相互作用的分子機(jī)制，這為未來開發(fā)針對激素驅(qū)動型癌癥（如乳腺癌和前列腺癌）的新療法提供了新的思路。

 

FOXA1是一種轉(zhuǎn)錄因子，對于許多激素驅(qū)動型癌癥的發(fā)展至關(guān)重要。然而，由于其結(jié)構(gòu)特點，直接通過藥物阻斷FOXA1的作用一直是個挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊利用活性導(dǎo)向的蛋白質(zhì)標(biāo)記技術(shù)（ABPP）發(fā)現(xiàn)了FOXA1上一個能與小分子結(jié)合的獨特位點，這在轉(zhuǎn)錄因子領(lǐng)域極為罕見。

 

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FOXA1與特定小分子結(jié)合時，其偏好結(jié)合的DNA序列會發(fā)生變化，從而可能改變其在基因表達(dá)調(diào)控中的作用方式。此外，研究還指出，某些FOXA1突變會影響小分子的結(jié)合，而這些突變正是在癌癥中常見的變異。這意味著，小分子與FOXA1的結(jié)合可能受到FOXA1-DNA相互作用的影響，暗示了小分子作為抗癌藥物的潛力取決于FOXA1是否已與DNA結(jié)合。

 

這一發(fā)現(xiàn)不僅展示了FOXA1功能的可塑性，也為開發(fā)針對這一難以藥物化的蛋白質(zhì)的治療手段提供了可能的方向。研究者們希望通過進(jìn)一步的研究，能夠優(yōu)化這些小分子成為有效的FOXA1拮抗劑，并利用ABPP技術(shù)尋找其他被認(rèn)為無法藥物化的轉(zhuǎn)錄因子上的潛在結(jié)合位點。

 

總之，本研究為理解小分子如何調(diào)控FOXA1的功能提供了重要的見解，并開啟了針對FOXA1和其他類似轉(zhuǎn)錄因子開發(fā)新型抗癌藥物的可能性。隨著后續(xù)研究的進(jìn)展，這些成果有望轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，為治療依賴FOXA1的癌癥提供新的方法。