近日，發(fā)表在《Cancer Research Communications》上的一項(xiàng)研究，由馬斯克霍林斯癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們共同完成，首次揭示了過氧化物體增殖激活受體delta（PPARδ）在抑制CD8+ T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞能力中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的抗癌藥物和免疫療法提供了新的可能性。
#### 研究背景
PPARδ是一種核受體，最初被認(rèn)為是治療代謝性疾?。ㄈ缣悄虿『头逝郑┑臐撛诎悬c(diǎn)。然而，由于其存在增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的可能性，這類藥物的應(yīng)用受到了限制。研究者使用了一種人造配體GW501516，該分子能結(jié)合并激活PPARδ受體。
#### 研究方法
研究人員使用GW501516處理小鼠模型，觀察其對(duì)腫瘤負(fù)擔(dān)和免疫系統(tǒng)的影響。通過分子生物學(xué)和免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)，他們探討了PPARδ在調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞功能中的具體機(jī)制。
#### 主要發(fā)現(xiàn)
1. **PPARδ的激活抑制CD8+ T細(xì)胞功能**：
- 研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PPARδ被激活時(shí)，CD8+ T細(xì)胞的殺傷能力顯著下降，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。
- GW501516處理的小鼠表現(xiàn)出明顯的腫瘤負(fù)擔(dān)增加，這與CD8+ T細(xì)胞功能受損有關(guān)。
2. **PPARδ抑制RelA-DNA結(jié)合**：
- PPARδ通過抑制轉(zhuǎn)錄因子RelA與DNA的結(jié)合，影響NF-κB的活性。NF-κB是一種重要的免疫調(diào)節(jié)分子，其活性的改變會(huì)影響免疫細(xì)胞的功能。
- 具體而言，PPARδ能結(jié)合RelA，干擾細(xì)胞核中RelA-p50異源二聚體的形成，從而抑制其與DNA的結(jié)合，最終導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能受損。
3. **高脂肪飲食與PPARδ激活**：
- 盡管GW501516是人造的，但其作用機(jī)制與高脂肪飲食相似。高脂肪飲食常常與Apc突變小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)增加有關(guān)，這進(jìn)一步支持了PPARδ在腫瘤發(fā)生中的作用。
#### 臨床意義
1. **免疫療法的新靶點(diǎn)**：
- 這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的免疫療法提供了新的靶點(diǎn)。研究者目前正在研究PPARδ拮抗劑，這是一種能阻斷PPARδ活性的物質(zhì)，旨在觀察其是否能恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的殺傷功能，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力。
2. **解決免疫療法耐藥性問題**：
- 盡管免疫療法在治療某些癌癥類型時(shí)取得了成功，但一些患者對(duì)治療反應(yīng)不佳，甚至隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)耐藥性。靶向PPARδ可能為解決這些問題提供新的策略。
#### 未來展望
研究者Cen表示，這項(xiàng)研究為在免疫療法中靶向PPARδ提供了新的機(jī)會(huì)。他們計(jì)劃進(jìn)一步研究PPARδ拮抗劑在臨床前研究中的潛在治療效果，以期為癌癥患者帶來新的希望。
綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了PPARδ在免疫系統(tǒng)失活中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)新的抗癌藥物和免疫療法提供了重要的科學(xué)依據(jù)。未來的研究將進(jìn)一步探索PPARδ拮抗劑的臨床應(yīng)用潛力，為癌癥治療帶來新的突破。
