近日，一項發(fā)表于《Nature》雜志上的研究揭示了C末端酰胺如何作為標(biāo)記促進蛋白質(zhì)的降解，并介紹了FBXO31蛋白在這一過程中的核心角色。這項研究不僅加深了我們對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機制的理解，還為開發(fā)針對特定疾病的新型治療方法提供了新的視角。

 

  蛋白質(zhì)損傷與細(xì)胞應(yīng)對機制

 

蛋白質(zhì)是細(xì)胞功能的基礎(chǔ)，但它們?nèi)菀资艿窖趸瘔毫?、輻射?a href="http://www.weberwork.com/sell/l_9/" target="_blank" class="keylink">化學(xué)(http://www.weberwork.com/sell/l_9/)損傷等因素的影響而失去正常功能。受損蛋白質(zhì)若不及時清除，可能會導(dǎo)致諸如神經(jīng)退行性疾病和癌癥等嚴(yán)重健康問題。為了維護細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，細(xì)胞進化出了一套精密的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)（PQC），該系統(tǒng)通過自噬系統(tǒng)和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來識別并清除損壞或錯誤折疊的蛋白質(zhì)。

 

 C末端酰胺作為新的降解信號

 

最新研究表明，蛋白質(zhì)的C末端酰胺化修飾可以作為一種新的降解信號，加速這些蛋白質(zhì)被UPS系統(tǒng)的識別和降解。具體來說，C末端酰胺化是指蛋白質(zhì)末端氨基酸殘基羧基與氨基形成酰胺鍵（-CONH2）。這種修飾能夠改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，使其更容易被降解。

 

 FBXO31：識別C末端酰胺的“讀者”蛋白

 

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BXO31是一種特殊的F-box蛋白，它能夠特異性地識別帶有C末端酰胺的蛋白質(zhì)，并將其標(biāo)記為降解對象。FBXO31通過與SCF復(fù)合體結(jié)合，幫助將這些蛋白質(zhì)送入蛋白酶體進行降解。實驗表明，當(dāng)引入帶有C末端酰胺修飾的熒光蛋白到細(xì)胞中時，這些蛋白質(zhì)會被迅速降解。此外，使用E1泛素連接酶抑制劑TAK243或蛋白酶體抑制劑依普辛可以顯著抑制這一過程，證明了C末端酰胺介導(dǎo)的降解依賴于泛素-蛋白酶體途徑。

 

 CRISPR篩選確認(rèn)FBXO31的重要性

 

為進一步驗證FBXO31的作用，研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)進行了基因敲除實驗，結(jié)果表明，在缺少FBXO31的情況下，帶有C末端酰胺修飾的蛋白質(zhì)降解速度明顯減慢。這證實了FBXO31在C末端酰胺介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解過程中不可或缺的角色。

 

 研究意義與未來方向

 

這項研究揭示了FBXO31在維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面的重要作用，尤其是在應(yīng)對氧化應(yīng)激時清除受損蛋白質(zhì)的能力。通過調(diào)控這種蛋白質(zhì)降解機制，未來可能設(shè)計出針對特定疾病的靶向藥物，如治療與蛋白質(zhì)積累相關(guān)的疾病。這不僅為理解細(xì)胞內(nèi)部運作機制提供了新見解，也為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了潛在的應(yīng)用前景。