堪薩斯城兒童慈善醫(yī)院的研究人員在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids”的研究論文。該研究介紹了一種創(chuàng)新的快速、可擴展平臺，用于生成患者來源的類器官模型，并利用這些模型進行個性化反義寡核苷酸（ASO）療法的臨床前評估。這項技術為罕見遺傳病的個性化治療提供了新的工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)和方法，展示了廣泛的臨床應用潛力。
研究背景與動機
反義寡核苷酸（ASOs）是一種短合成核酸分子，能夠通過與細胞內的mRNA靶標互補配對來影響其加工或蛋白質表達水平。盡管ASOs在治療特定基因突變導致的罕見遺傳病方面已取得了一些成功，但其設計和臨床前評估過程通常耗時且成本高昂，限制了其廣泛應用。此外，基于患者來源的誘導多能干細胞（iPSC）模型的生成也較為耗時和昂貴，阻礙了其在個性化治療中的使用。
研究目標
本研究旨在開發(fā)一種快速且可擴展的平臺，以便于生成患者來源的類器官模型，并利用這些模型進行個性化ASO療法的臨床前評估，驗證ASO在逆轉疾病相關表型方面的效果。
研究方法
- **iPSC的生成**：研究人員開發(fā)了一種基于外周血單個核細胞（PBMC）的iPSC重編程流程，在三周內即可生成iPSC細胞系。該方法采用了多種小分子抑制劑和生長因子的組合，顯著提高了重編程效率。
- **類器官生成**：從患者來源的iPSC中生成三維類器官模型，包括心臟類器官和大腦類器官等，這些類器官能夠重現疾病相關的表型，適用于ASO療法的評估。
- **ASO設計與遞送**：設計針對特定基因突變的ASO，并通過轉染技術將其遞送到類器官中。ASO的設計策略包括針對翻譯起始位點、剪接供體和剪接受體位點的不同方法。
#### 主要發(fā)現
- 在杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者來源的心臟類器官中，ASO治療成功恢復了DMD基因的表達，并逆轉了疾病相關表型。
- 針對攜帶深內含子突變的DMD患者的個性化ASO設計也在患者來源的心臟類器官中得到了驗證，證明了其有效性。
平臺優(yōu)勢
- **快速與可擴展性**：整個流程從PBMC獲取到ASO療法效果評估可以在六周內完成，不需要特殊設備(http://www.weberwork.com/sell/l_4/)或高成本試劑。
- **廣泛適用性**：此平臺不僅適用于ASO療法的評估，還可用于其他藥物開發(fā)方法，如高通量化合物篩選。
未來展望
這種新型平臺為個性化ASO療法的臨床前開發(fā)提供了一條快速可靠的途徑，有望加速罕見遺傳病的治療進展。同時，患者來源的類器官模型的應用不僅限于ASO療法評估，還可以拓展到研究人類發(fā)育和疾病生物學等多個領域。
總之，該研究通過展示如何利用患者來源的類器官模型進行個性化治療評估，有效地設計并驗證個性化ASO，為罕見遺傳病的治療開辟了新路徑。
