由克利夫蘭診所梅倫多發(fā)性硬化癥研究和治療中心Robert Fox博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了3期HERCULES臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)評(píng)估了BTK抑制劑tolebrutinib對(duì)于非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS患者的療效與安全性。這項(xiàng)研究是首個(gè)展示出能夠延緩此類患者殘疾進(jìn)展的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果也在2025年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上進(jìn)行了分享。

 

  多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)，導(dǎo)致脫髓鞘、軸突損傷及進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙。盡管現(xiàn)有療法可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性炎癥，但對(duì)于防止殘疾積累的效果有限，尤其是針對(duì)進(jìn)展型MS。

 

  Tolebrutinib作為一種口服的BTK抑制劑，具有穿透大腦的能力，旨在靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和B細(xì)胞以及外周相應(yīng)細(xì)胞，從而有效抑制神經(jīng)炎癥和神經(jīng)功能障礙。HERCULES試驗(yàn)在全球31個(gè)國(guó)家招募了1131名符合條件的非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS患者，并隨機(jī)分配至tolebrutinib或安慰劑組，主要終點(diǎn)為至少6個(gè)月內(nèi)的確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）。

 

  結(jié)果顯示，tolebrutinib相比安慰劑顯著降低了31%的持續(xù)至少6個(gè)月內(nèi)的確認(rèn)殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。此外，在次要終點(diǎn)方面，包括至少3個(gè)月內(nèi)的確認(rèn)殘疾進(jìn)展、殘疾改善情況以及上肢靈巧度和行走能力測(cè)試等方面，tolebrutinib也顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。MRI相關(guān)指標(biāo)顯示，使用tolebrutinib的新發(fā)或擴(kuò)大病灶發(fā)生率減少了38%。

 

  安全性方面，雖然兩組間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率有所差異，但總體可控。值得注意的是，tolebrutinib組中有少數(shù)病例出現(xiàn)了肝酶水平升高，提示需在治療初期密切監(jiān)測(cè)肝功能。

 

  這些發(fā)現(xiàn)表明，tolebrutinib有望成為首個(gè)專門用于延緩非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS患者殘疾進(jìn)展的藥物，填補(bǔ)了當(dāng)前治療方案中的一個(gè)重要空白。目前，tolebrutinib正在接受FDA的審查，如果獲批，將為這類患者提供一種新的治療選擇。然而，啟動(dòng)治療時(shí)需要特別注意前三個(gè)月內(nèi)的肝酶監(jiān)測(cè)，之后可適當(dāng)降低監(jiān)測(cè)頻率。這一進(jìn)展為多發(fā)性硬化癥患者帶來(lái)了新的希望。