在應(yīng)對(duì)終末期肝病的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)中，肝移植長(zhǎng)期以來(lái)被視為唯一有效的治療手段。然而，供體短缺、免疫排斥和術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。近年來(lái)，隨著干細(xì)胞與組織工程技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們不斷嘗試構(gòu)建功能性肝組織以替代天然肝臟功能。近日，《Bioactive Materials》（《生物活性材料》）在線(xiàn)發(fā)表的一項(xiàng)研究為這一難題提供了全新解決方案——來(lái)自中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建出**具有完整血管網(wǎng)絡(luò)的功能性肝微組織**（vascularized liver microtissues, vLMs），并在急性肝衰竭動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著治療效果。
一、技術(shù)亮點(diǎn)：干細(xì)胞協(xié)同構(gòu)建“類(lèi)肝小葉”結(jié)構(gòu)
該研究采用雙干細(xì)胞策略，結(jié)合**成人干細(xì)胞**（ASCs）與**誘導(dǎo)多能干細(xì)胞**（iPSCs），分別構(gòu)建膽管細(xì)胞器官樣體（COs）、肝器官樣體（LOs）及血管器官樣體（VOs），最終通過(guò)共培養(yǎng)形成具備生理仿生結(jié)構(gòu)的血管化肝微組織（vLMs）：
- **LOs具備成熟肝細(xì)胞功能**：包括白蛋白分泌、吲哚菁綠攝取、糖原儲(chǔ)存等，其代謝活性接近原代人肝細(xì)胞；
- **VOs構(gòu)建功能性血管網(wǎng)絡(luò)**：可形成立體分支狀結(jié)構(gòu)，并在移植后與宿主血管實(shí)現(xiàn)血液灌流；
- **vLMs模擬肝小葉微環(huán)境**：LOs被VOs形成的血管網(wǎng)絡(luò)包裹，結(jié)構(gòu)高度仿生，且肝細(xì)胞功能顯著增強(qiáng)。
二、機(jī)制揭示：血管內(nèi)皮通過(guò)旁分泌信號(hào)促進(jìn)肝細(xì)胞成熟
研究進(jìn)一步揭示了血管微環(huán)境對(duì)肝細(xì)胞成熟的調(diào)控機(jī)制：
- 血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種生長(zhǎng)因子，如HGF、BMP2等；
- 這些因子通過(guò)旁分泌作用激活Wnt、TGF-β、PPAR等信號(hào)通路；
- 肝細(xì)胞中脂質(zhì)代謝、膽汁分泌、激素調(diào)節(jié)等功能基因簇顯著上調(diào)；
- 最終表現(xiàn)為白蛋白分泌增加2–3倍，CYP3A4等藥物代謝酶表達(dá)顯著提升。
這表明，**血管系統(tǒng)不僅是營(yíng)養(yǎng)輸送通道，更是調(diào)控肝細(xì)胞功能的關(guān)鍵“指揮官”**。
三、療效驗(yàn)證：在急性肝衰竭模型中展現(xiàn)強(qiáng)大修復(fù)能力
在CCl?誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭模型中，vLMs移植表現(xiàn)出以下顯著優(yōu)勢(shì)：
- **血管整合能力強(qiáng)**：移植8周后，人類(lèi)CD31+血管與宿主血管成功連接，實(shí)現(xiàn)功能性灌注；
- **肝功能顯著恢復(fù)**：血清白蛋白水平持續(xù)升高，ALT、AST和膽紅素等肝損傷指標(biāo)明顯下降；
- **組織修復(fù)效果突出**：肝壞死面積減少60%以上，Ki67陽(yáng)性細(xì)胞增多，顯示肝細(xì)胞再生活躍；
- **抗炎與抗凋亡效應(yīng)**：炎癥因子IL-6、TNF-α表達(dá)下調(diào)，促凋亡基因Bax降低，抗凋亡基因Bcl2上調(diào)。
這些結(jié)果證實(shí)，**vLMs不僅能重建受損肝臟的結(jié)構(gòu)，還能有效恢復(fù)其生理功能**。
四、臨床轉(zhuǎn)化潛力：推動(dòng)個(gè)性化肝再生與疾病研究平臺(tái)建設(shè)
這項(xiàng)研究不僅在技術(shù)層面實(shí)現(xiàn)了突破，在臨床轉(zhuǎn)化方面也展現(xiàn)出巨大前景：
1. **個(gè)體化肝再生治療的可能**：未來(lái)有望利用患者自體干細(xì)胞構(gòu)建vLMs，避免免疫排斥反應(yīng)；
2. **解決傳統(tǒng)組織工程“缺氧瓶頸”**：血管化設(shè)計(jì)確保移植物快速建立血供，提高存活率；
3. **新型藥物篩選與疾病模型工具(http://www.weberwork.com/sell/l_5/)**：vLMs為藥物代謝評(píng)估、肝病機(jī)制研究提供高質(zhì)量體外平臺(tái)；
4. **再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要里程碑**：標(biāo)志著從“構(gòu)建肝組織”邁向“功能重建”的關(guān)鍵躍遷。
展望未來(lái)：“人造肝臟”不再遙遠(yuǎn)
盡管從實(shí)驗(yàn)室到臨床仍需經(jīng)歷長(zhǎng)期驗(yàn)證，但這項(xiàng)研究為肝衰竭治療描繪了一幅清晰的技術(shù)路線(xiàn)圖。借助干細(xì)胞技術(shù)、血管工程和生物材料的協(xié)同發(fā)展，“**功能性人工肝臟**”正逐步從科學(xué)設(shè)想走向現(xiàn)實(shí)。對(duì)于全球數(shù)百萬(wàn)飽受肝病折磨的患者而言，這無(wú)疑是一道充滿(mǎn)希望的曙光。
未來(lái)，隨著更多類(lèi)似研究的推進(jìn)，我們有理由相信：一個(gè)無(wú)需等待供體、可定制化、高效安全的“肝”新療法時(shí)代，正在加速到來(lái)。
